可法无奈，只得又赶回扬州。回到扬州之后，情势大变，泗州被清军攻陷，清兵三路大军，不下二十万人，分从天长、六合各地，进迫扬州，已离城三十里。城中明兵，军心涣散，逃去大半。可法大惊，急调各路总兵领军来助，只得刘兆基一人到来，报告各路军心已变，刘泽清已投降清军。可法束手无计，只得决定死守，命城中明兵二万，尽上城墙，清兵在外团团包围。多铎命降将李世春入城劝降，可法大怒，逐之出城。清兵排山倒海而来，可法下令以炮弹矢石打下，清兵前队，死伤大半，急忙退后。
相持两昼夜，清兵仍无法攻下。可法偕刘兆基上城巡视，刘兆基献计曰：“城内地高，城外地低，若决淮河之水，敌军不退，必被淹死。”
可法摇头曰：“此计不行。民为贵，社稷次之。敌军未必尽丧，而人民早已遭殃，于心何忍。”
可法不听兆基之言，仍令死守。多铎指挥清军攻城数次，清军死伤无算，多铎大怒，亲自领兵猛攻。双方死伤累累，清军虽被击退，但明兵亦所余无几。
见城中粮食将绝，援兵又不到，史可法料知难以久守，决一死以报国，乃咬破指头，流出鲜血，取血写定遗表，劝这位酒色皇帝弘光，去谗远色，奋力图存，又写血书寄与母妻，不谈家事，但云我死之后，迁葬于高皇帝陵寝之下，于愿足矣。血书写成，命副将史得威，潜开南门，携书突围而去。
清军攻城，前后七日，城内炮弹、粮食已尽。可法正在着急，是夜三鼓，陡闻炮声霹雳，惊天动地轰来。北门城墙，突被轰破，清兵如狂潮一般，从缺口攻入，可法亲自领兵挥刀应战。双方人马，剧战半夜，天将黎明，尸如山积，清兵仍不断拥入，踏尸前进。刘兆基率民兵巷战，杀死数十清兵，力竭阵亡。史可法见兆基战死，亦欲拔剑自刎，忽然参将张友福冲上，把剑夺去，拥可法冲出小东门。
可法高声大叫曰：“我便是史可法。”
前后左右，尽是清军，闻言不理真伪，蜂拥冲上，刀枪齐下。可怜柱石忠臣史可法与张友福，皆成碧血，从此精诚浩气，直干青云，碧血丹心，永垂青史。
清兵既陷扬州，愤人民抵抗之烈，下令屠城，遂造成扬州十日之空前惨事。翌年，可法家人来扬州，欲归葬可法遗骨，已不知何去处，只得将其袍笏招魂，瘗于扬州城外梅花岭上。明史上谓可法乃文文山后身，后人有诗吊梅花岭曰：“休言史乘太荒唐，燕市扬州一样芳。留得忠魂埋此土，岭梅万树益馨香。”
清兵既陷扬州，警报传至南京，马士英急遣总兵郑鸿逵、副使杨文聪，率兵在江上堵截。郑、杨两人，都是马士英爪牙，贪生怕死，来到镇江之后，下令明兵向对岸瓜州发炮，盲目乱轰一通。清兵乃避实就虚，绕道瓜州东面，乘黑夜间，渡江而来。郑、杨二人，尚懵然不知。拂晓时，乍见大队清兵突从东面杀来，三万人马，排山倒海而至，明兵措手不及，被清兵冲入。郑鸿逵、杨文聪大惊失色，急率兵逃走。杨文聪逃至苏州，郑鸿逵更胆小，竟逃到杭州去，镇江遂为清兵所攻陷。
镇江失守，南京震动。但斯时弘光皇帝，尚在宫内，拥着美女，饮酒取乐。次日清晨，太监入报，谓清兵十万，分从句容方面杀来，弘光皇帝始着急起来，急问太监如何是好？太监奏曰：“总兵黄得功，屯兵芜湖，皇上可到暂避。”弘光皇帝急令收拾行李，带领爱姬，潜开后门，仓皇逃走。
第三天早晨，马士英入朝，闻弘光皇帝已逃去，急入内宫，只见太后、皇后正拥抱痛哭，手足无措。马士英命侍卫保护两后出宫，亲同阮大铖率亲兵三千人，带着两后，匆匆而逃。
南京城内，风声鹤唳，人心惶惶 大学士王铎、总督赵之龙等，无计可施，只得向清兵投降。多铎入城安民，因未有抵抗，故严禁清兵杀戮人民。
休息一日之后，多铎派贝勒尼堪，进兵芜湖，追擒弘光皇帝。明将刘良佐奉命赶来救援，来至中途，竟向清投降，尼堪命为前部，直向芜湖扑来，来到芜湖江口。
