公元前210年，千古一帝秦始皇死于第五次东巡途中。关于这位帝王的死因，历史上争议颇多。目前在史学界有两种截然不同的观点，一种说是死于疾病，另一种说死于非命。
第一种说法认为，《史记》中关于秦始皇死因的记述很多，死因已明，病死无可置疑。据《史记》记载，秦始皇从小就患有疾病，体质较为羸弱。可是他为人又刚愎自用，事无巨细都要亲自裁决，所以极度劳累；加以巡游中七月高温，以上诸因素并发，促使他在途中病发身亡。
那么他死于何种疾病呢？郭沫若先生根据《史记·秦始皇本纪》记载“秦王为人蜂准，长目，鸷鸟膺，豺声，少恩而虎狼心……”推测秦始皇幼时患有软骨症，又时常患支气管炎，所以长大后胸部和鸷鸟一样，声音好像似豺狼，后来由于政务繁重，引发脑膜炎和癫痫等病症。秦始皇在渡黄河时，癫痫病发作，后脑壳撞在青铜冰鉴上，加重了脑膜炎的病情，人处于昏迷状态。当车赶到沙丘后第二天，赵高、李斯发觉秦始皇已死去多时。
持第二种观点的人从几篇有关秦始皇死亡情况的史书中推敲，发现了可疑之处。而宦官赵高在秦始皇病重和死后的种种表现，使人不得不怀疑秦始皇的死与他有莫大的关系。此次始皇出巡，随从人员主要有赵高、李斯、胡亥等人，将军蒙毅也在随行之列。可是当秦始皇在途中病重时，蒙毅却被遣返边关。从突然的人事变动来看，这似乎是赵高等人的计谋。而蒙毅的兄长蒙恬是公子扶苏的亲信，突然间将其从秦始皇的身边调走，不仅去掉了扶苏的耳目，也为赵高后来计谋的实施清掉了一块绊脚石。
随后，赵高假冒秦始皇的旨意指责扶苏为子不孝、蒙恬为臣不忠，让他们自杀，不得违抗。在得到扶苏自杀的确切消息后，胡亥、赵高、李斯这才命令车队日夜兼程，迅速返回咸阳。为了继续欺骗臣民，车队不敢走捷径回咸阳，而是摆出继续出巡的架势，绕道回咸阳。当时正值七月高温，秦始皇帝的尸体在途中开始发出阵阵恶臭，为了掩饰尸体的味道，赵高竟然将咸鱼放在秦始皇的车上。
赵高为什么要谋害秦始皇呢？主要原因就是赵高唯恐扶苏继承皇位。赵高曾对李斯讲：“长子（即扶苏）刚毅而武勇，信人而奋士，即位必用蒙恬为丞相。”可是蒙恬是扶苏的亲信，赵高曾被蒙毅治罪而判死刑，后得到秦始皇赦免，所以赵高对蒙恬、蒙毅恨之入骨，因此他不希望蒙氏获宠，便想方设法阻止扶苏即帝位。但是秦始皇宠爱长子扶苏，只有伺机杀掉秦始皇，他才可拥立十八子胡亥。秦始皇平时居于深宫，戒备森严，赵高根本无法下手，现在他在旅途中病倒，这真是天赐良机，正如赵高劝胡亥时所说：“狐疑犹豫，后必有悔，断而敢行，鬼神避之，后有成功。”所以他果敢地对重病中的秦始皇下了毒手，提前结束其生命，这完全有可能。
秦始皇到底是病故还是被害，这两种观点至今尚无定论。不过，人们对解开此谜是充满信心的。根据考古研究和调查，秦始皇陵没有被盗掘和破坏，再加之检测出地宫中可能存在水银，水银形成的水银蒸气对遗体有冷凝、防腐作用，所以秦始皇的遗体可能还存在。等到秦始皇陵被挖掘出来的时候，秦始皇死亡的原因就可以被世人知晓了。
