虽然人类研究病毒的历史还不满百年，但病毒本身是古老的寄生物，它们的历史和进化也与我们息息相关。
在距今约1万年的农业革命以前，我们的先祖曾作为狩猎采集者生活在游牧小群体中，并且在不同的地点间持续迁移。这些群体人口稀少，但疱疹病毒等持久性病毒依然能旺盛繁殖。显然，这些病毒对人类狩猎采集的生活方式适应良好且能耐心等待时机。几乎所有人都会被病毒感染，使其代代相传。这些病毒可能不会构成什么威胁，但随着人类的生活方式朝更稳定的农业生活方式转变，人畜共患病的问题接踵而至。许多由家畜传染给古代农民的新病毒使人类受到了严重感染。
自从天花病毒传播给人类后，它已夺走数百万人的生命。土壤肥沃且农业发达的幼发拉底河、底格里斯河、尼罗河、恒河和印度河流域的早期社区中很可能曾发生过天花疫情。当然，公元前3730年左右的古埃及文献中也提到了一种类似天花的疾病，而且某些埃及木乃伊身上也有类似天花的皮损，包括公元前1157年的拉美西斯五世的木乃伊。有史料记载的首次流行病是公元前430年发生的雅典瘟疫，当时正处于伯里克利（Pericles）领导的雅典人与斯巴达人的战争期间，史称“伯罗奔尼撒战争”。大部分专家认为这场瘟疫由天花引起。当伯里克利通过封闭雅典城来对抗步步逼近的斯巴达步兵时，他在不经意间为微生物提供了一个理想的繁衍环境。当城市因涌入难民而变得极度拥挤时，病毒随之蔓延。它们在此地肆虐四年并杀死了数千人，包括伯里克利本人。这给雅典人带来了灭顶之灾，而战争的失败预示着希腊帝国的灭亡。
随着欧洲和亚洲城市人口的增长，天花时常光顾这些地区，并导致30%的感染者死亡。天花在“新大陆”曾经不为人知，直到西班牙征服者在16世纪将它和多种其他微生物带入该地区。美洲土著人对这种病毒没有免疫力或遗传抗性，因此损失惨重。在接下来的120年里，土著人的部落被一个接一个地消灭，整体人口下降了90%。当西班牙入侵者踏足南美大陆时，墨西哥的阿兹特克人和秘鲁的印加人的人口都达到了2000万～3000万，并且拥有庞大的军队。但在1521年，赫尔南·科尔特斯（HernandoCortes）仅率领约600名士兵就打败了阿兹特克人，而弗朗西斯科·皮萨罗（FranciscoPizarro）在1532年同样只率领200人就征服了印加人。两支军队当时均获得了天花的帮助：当地多达一半的人口因感染天花病毒与其他微生物而死亡，而幸存者沉浸于困惑和沮丧中，以致西班牙入侵者不费吹灰之力就取得了胜利。
毫无疑问，黄热病毒以及天花、麻疹、疟疾等其他外来微生物在减少加勒比群岛人口的同时同样吞噬着美洲原住民和欧洲殖民者的生命。事实上，拿破仑曾打算将圣多明各作为他在新大陆的帝国之都，并以此作为入口港连接法属路易斯安那，但黄热病使他的美梦破灭了。他的军队无法平定由杜桑·卢维杜尔（ToussaintLouverture）于1791年领导的奴隶起义。尽管他又派遣了增援部队，但到1802年，他的军队减员数量已超过4万人，其中许多人死于黄热病。他们被迫投降并撤离该岛，拿破仑扩张到新大陆的希望也就此终结，最终他以1500万美元的价格将路易斯安那州卖给了美国。
19世纪末，法国曾打算开凿巴拿马运河，但同样因黄热病而宣布放弃。他们在宣布放弃前已勉强支撑了20年。美国人最终在1913年完成了该项目，这一过程中总死亡人数达28000人，耗资3亿美元。
