嘉靖年间，中国在澳门设提调备候行署，管理萄人的居留及贸易，但对葡人越来越多的趋势，持有戒心。
因此，在1574年神宗万历二年，在澳门与内陆连接的地方设关闸，派官兵把守。
121年熹宗天启元年，又在前山建寨，立将府，陆海兵近两千，大小船只五十艘，分驻守放澳门外围各岛屿。
葡国同中国订立澳门借地条约，是在1582年明神宗万历十年。
条约规定澳门葡人每年向香山县缴纳地租五百两白银。
114年万历四十二年，广东又与澳葡订约，立下禁例，诸如禁止买卖人口，禁止买卖私货等。
123年，葡国派遣马土加路也为澳门首任总督。
144年满族入关建立清朝，继续执行明朝在澳门订立的法律和制度。
1730年清世宗雍正八年，香山县在澳门望厦村设立县丞衙署。
专门受理澳门葡人及华人一切诉讼事宜。
1842年宣宗道光二十二年，中英鸦片战争结束后，清政府腐败无能，国势日颓。
1844年9月20日，葡萄牙女王玛利亚二世宣布澳门为“自由港”；1849年道光二十九年，澳门总督亚马留方面宣布将澳门改为自由港，不准在澳门的华夏海关和税馆继续存在，中国官员及家属被迫全部撤离。
从此，葡萄牙占领澳门，不仅停止向中国政府缴纳租金和关税，反过来向澳门华人征收田赋，正式取得了澳门的行政权，并向东北扩展地界。
因而激起华人反抗，同年八月发生亚马留被华人青年斩杀事件，中葡（澳）关系一时紧张。
1849年，葡萄牙停止向中国交澳门地租。
1851年，葡萄牙占领氹仔。
184年，葡萄牙再占领路环，设立“海岛镇行政局”。
182年穆宗同治元年，葡派澳督基马拉士北京同清政议约，被清廷拒见，只有住在法国使馆内，由法国大使代表洽约。
初时，清提出收回澳门，恢复在澳门设官衙收租税。
但葡要先解决亚马留被杀问题，经过一番争持，最后达成协议。
清政府可以继续在澳门设官府衙门，但不得再提收租。
法大使代表葡国同清签约，葡未签字。
184年同治三年，葡派遣使节到北京换文，清发现条约的中文本予法文本不符，法文本不是将澳门规定为广东省的一部分。
而是已经脱离中国的地区，结果换文拖下来。
直至1887年光绪十三年三月，葡利用清政府派拱北税务司金登千（英国人）前往里斯本交涉鸦片走私问题之机，旧事重提，搞了一个“中葡会议草约”。
同年十二月，中葡签订“和好通商条约”，被迫确认“葡国永远管理澳门”，但同时规定，“现经商定，俟两国派员妥为会订界址，再行特立专约”。
此后双方多次会商，均无结果。
1883年，葡萄牙再占领望厦、青洲。
1887年，当时的葡萄牙政府方使清政府先后签订《中葡会议草约》和《中葡和好通商条约》，规定“葡国永驻管理澳门以及属澳之地与葡区治理它处无异”。
1890年光绪十六年，澳葡政府又取得一水之隔的青洲。
在葡人经营之下，澳门的地位逐渐上升而变为重要，受到其它西方国家垂涎。
荷兰商人多次试图侵占，于104年明神宗万历三十二年、107年万历三十五年、122年明熹宗天启二年及127年天启七年，先后四次派兵攻打澳门，但因受守军及居民顽强抵抗而未得逞。
189年，葡萄牙企图再占领附近的大小横琴岛，但不成功。
1908年，葡萄牙要求展界，并划定澳门的界址。
1802年清仁宗嘉庆七年及1808年嘉庆十三年，英亦曾派兵入侵澳门一带，未能成功。
直至1842年英国取得澳门东面七十八公里的海岛香港，并开辟为商埠以俊，澳门在东西方贸易的地位，才逐渐被香港取代。
葡萄牙一向重视澳门，104年，当澳门军民战胜荷兰侵略时，葡王约翰便以“天主圣名之城，无比忠贞”的称号，颁赐给澳门，后来，又把澳门列为它的海外属地，竟称澳门为“省”。
1928年4月，华夏政府通知葡国政府终止“和好通商条约”，未有结果。
