不过，“全盘西化”最有力的倡导者是陈序经。据他自己后来说，早在1925年赴美留学前后，他和卢观伟、陈受颐已感到全盘西化的必要了，最初使用“全盘接受西洋文化”或“全盘采纳西洋文化”等词。1930年，陈序经在德国留学时写了《东西文化观》一文，并公开发表于1931年4月的《社会学刊》第2卷第3期，明确提出了全盘接受西方文化的主张。1932年，他又写成《中国文化的出路》一书，此书第五章的题目是“全盘西化的理由”。他把当时在中西文化问题上的主张归纳为三个派别：（1）主张全盘接受西方文化的；（2）主张复返中国固有文化的；（3）主张折中办法的。他的结论是：“折中的办法既是办不到，复古的途径也走不通。”“我们的唯一办法，是全盘接受西化”。他提出了全盘西化的四条理由：（1）中国对西洋文化的态度趋向于全盘西化；（2）中国历史上采纳西洋文化的事实趋向于全盘西化；（3）西洋现代文化的确比我们进步得多；（4）西洋现代文化，无论我们喜欢不喜欢，它毕竟是现在世界的趋势。1933年12月，陈序经在中山大学做了一次题为《中国文化之出路》的讲演，讲稿发表在1934年1月广州《民国日报》“现代青年”栏，由此在广东引起了一场文化论战。关于中国本位文化建设的讨论开始后，他的全盘西化观点更为人们所注意。他提出全盘西化的理论根据主要有两个，一个是“整体文化论”，即文化本身是整个的，“本身上是分不开的”，人们把文化划分成语言、物质、科学、宗教等成分，不过是为了研究上的方便而进行的主观的分析，本身上没有这回事，所以各方面是互相连带，互相影响的，引进西方文化不能要这个部分而不要那个部分。二是“基础文化论”，即认为某一时代某一环境多种多样的文化中有一个基础文化，西洋文化就是现代的基础文化，是现代化的根本和主干，而中国文化是处在现代世界基础文化之下的窒碍物。“所以提倡全盘的和彻底的西化，使中国能够整个的西化。”
陈序经的“全盘西化”论引起了复古派、折中派、唯物史观派的诘难与批评，以至西化派也提出了一些修改意见。他则发表《读十教授〈我们的总答复〉后》、《关于全盘西化答吴景超先生》、《关于中国文化之出路答张磬先生》、《再谈“全盘西化”》等文，进行答辩。
十教授从复古派的立场批驳全盘西化观点。“十教授宣言”中的“不盲从”就有针对全盘西化的一面。他们在《我们的总答复》中更把矛头直指全盘西化观点。一是强调吸取外来文化必须“根据此时此地的需要”进行审慎选择，“倘竟不顾时地的条件，贸然主张全盘西化，岂但反客为主，直是自甘毁灭！”二是指出西方文化本身并不是统一的整体，其中的资本主义文化和社会主义文化建立在不同的社会关系上，各自成为特殊的体系，双方互相矛盾冲突。他们质问全盘西化论者：是承受资本主义文化的全盘？是承受社会主义文化的全盘？还是承受资本主义文化与社会主义文化两者的全盘？全盘西化究竟从何化起？
持折中论的吴景超也提出了类似的问题。他指出西方文化本身有互相冲突的内容，“所谓全盘西化，是化入独裁制度呢？还是化入民主政治？是化入资本主义，还是化入共产主义？西方文化本身的种种矛盾，是主张全盘西化者的致命伤”。吴景超认为陈序经用来论证全盘西化的论据有两条，第一条是所谓文化分不开，在一方面采纳了西洋文化，别的所有方面也非采纳西洋文化不可的理论；第二条是我们对西方文化无条件地全盘赞赏，也就是说我们认为西方文化所有方面都比我们的文化先进。他认为还没有一位学者能够证明文化分不开的理论，文化的各部分有的分不开，有的分得开，如采纳了西洋的电灯，并非一定采纳西洋的跳舞；采纳了西洋的科学，也并非一定采纳西洋的基督教。关于对西方文化的价值，他认为不能接受陈序经“全盘赞赏”的态度。他提出对于西方文化的不同部分可以采取“四种不同的态度”：对自然科学、医学等，“整个地接受”，并用它们来替代中国文化中的类似部分；对哲学、文学等，“整个地接受，但只用以补充”中国文化中的类似部分；对资本主义生产方式、政策等，“愿意用作参考，但绝不抄袭”；对迷信的宗教、儿戏的婚姻、诲**的跳舞、过分的奢侈，“要加以排弃”。
张磬是受了马克思主义唯物史观影响的知识分子，他从唯物史观的立场上批评了陈序经的全盘西化论。他指出，人类的生活建筑在经济基础上，文化是人类的生活表现，所以当然要受经济势力决定。他认为，全盘西化派企图把西洋文化全盘移植于中国封建经济基础上，是一条死路。目前中国文化运动最迫切的工作，是把封建经济基础推翻，建立一个现代化的新经济基础，然后才会有现代的文化，否则中国文化永无出路，只能在死路上徘徊。
西化派的胡适、张佛泉、张熙若等人认为全盘西化的表述欠妥当，应当修正。胡适在1935年3月的《独立评论》第142号的《编辑后记》中，提出了“自然折中论”。他说，他是主张全盘西化的，但是文化自有一种惰性，全盘西化的结果自然是一种折中的倾向，旧文化的惰性自然会使它成为一个折中调和的中国本位新文化。后又提议用“充分西化”、“充分世界化”代替“全盘西化”。他承认“全盘西化”这个名词的确不免有一点语病，“这个语病是因为严格说来，全盘含有百分之一百的意义，而百分之九十九还算不得全盘”。不用“全盘”而改用“充分”、“全力”等字眼，可免除一切琐碎的争论，并得到同情的赞助。张佛泉认为陈序经的“全盘西化”太笼统、含混，而主张提“根本西化”，他说：“我所主张的可以说是从根本上或是从基础上的西化论。有许多枝节问题，如是打桥牌好，还是打麻将好，我以为可以不专去讨论它。”[43]张熙若认为，中国今日大部分都可以西化，但是这与全盘西化不同。即使大部分是百分之九十九，也不能叫全盘。他提出，“我们今日大部分的事物都应该西化，一切都应该现代化”[44]。这一表述除以“全部分”取代“全盘”，还把“西化”与“现代化”加以区别。严既澄也认为“西化”最好改为“现代化”。
来自各方的批评，暴露了全盘西化论的一些理论漏洞，表明“全盘西化”在道理上说不通，在事实上不可能。它和“中国本位”论一样，没有也不可能为中国文化的发展指明方向。需要指出的是，这种不无偏颇的观点，其主要矛头是针对当时的文化复古思潮，其主要目的是使中国实现资本主义工业化和现代化，在当时的历史条件下，其进步意义也是不可抹杀的。
