《神灭论》抓住了佛教的要害，而系统地阐述神灭思想更使佛教徒难以应对。因此一问世便朝野哗然，士林争相传抄。萧子良召集名僧名士，相与辩难，然无人能屈倒范缜。太原名士王琰撰文嘲讽范缜：“呜呼范缜，你怎么连自己祖先神灵所在都不知道！”范缜当即反唇相讥：“呜呼王琰，你知道自己祖先的神灵所在，怎么不杀身去追随它们呢？”让王琰碰了个硬钉子，哑口无言。萧子良又派名士王融对范缜说：“神灭之说不合道理，你却坚持己见，有伤名教，以你的才学，完全可以官至中书郎，而你却违背众人之意，自讨身败名裂。”范缜听后哈哈大笑，答道：“要是范缜卖论取官，恐怕早就做到尚书令、尚书仆射一类的高官了，何止是中书郎呢！”高官厚禄同样没能使范缜放弃真理。
齐梁禅替后，梁武帝笃信佛教，宣布佛教为“国教”，崇信有加，诏令臣下答难《神灭论》，朝野僧俗一齐上阵，轮番向范缜进攻，先后有66人写了75篇文章，其中仅沈约一人就写了《六道相续作佛义》《因缘义》《形神义》《神不灭义》和《难范缜神灭义》等五篇文章，以寿有长短来论证形、神之别；以形有多名，神也应有多名，来反对神不离形；以剑利和刀利来论证前生和后生。萧琛在《难神灭论并序》中则以梦境来证明形神相离。面对围攻，范缜毫不示弱，将《神灭论》改写成宾主问答的文体，共设31个问答，使全文更具有论战性。在这场大辩论中，史书称范缜辩摧众口，日服千人。以能言善辩著称的东宫舍人曹思文接连写了《难神灭论》《重难神灭论》，但与范缜交锋后，不得不承认自己情思愚浅，无法驳倒范缜。
范缜与佛教徒的这场神灭之争，在中国思想史上具有极为重要的意义。《神灭论》在形神关系论证上的深度和逻辑严谨超过了范缜之前的所有无神论者，从理论上摧毁了有神论的基础——神不灭论。而范缜那种坚持和捍卫真理的勇气，更是难能可贵。
四、自然命定论与因果报应论之争
南朝无神论与有神论之争，在范缜之后继续发展，其中最为著名的是刘峻以自然命定论否定因果报应论，朱世卿以性法自然论否定善恶报应论。
刘峻，字孝标，原籍平原（今山东平原），后随父流寓江东，幼时曾被掠卖。刘峻家贫好学，常终夜不眠。由于刘峻出身寒微，仕途颇不得意，在范缜与萧子良辩论因果报应之后18年，刘峻写出了《辩命论》，以自然命定论批驳了佛教的因果报应论。
刘峻的《辩命论》认为，一切事物皆受一种自然的必然性支配而无法抗拒。
生而无主，谓之自然。自然者，物知其然不知所以然；同焉皆得，不知所以得。鼓动陶铸而不为功，庶类浑成而非其力。生之无亭毒之心，死之岂虔刘之志。坠之渊泉非其怒，升之霄汉非其悦。**乎大乎，万宝以之化；确乎纯乎，一化而不易。化而不易，则谓之命。命也者，自天之命也。定于冥兆，终然不变。鬼神莫能预，圣哲不能谋。触山之力无以挽，倒日之诚弗能感。短则不可缓之于寸阴，长则不可急之于箭漏。至德未能踰，上智所不免。[33]
