1938年春，中国红十字会总会理事室迁移香港，杜月笙亲自主持工作，并设立总办事处，以接受海外捐助的物资，并同时筹措救护事业的经费。可以说，杜月笙此时是非常辛劳的。当时，国民党政府还设有中央赈济委员会。“八·一三”抗战后，蒋介石安排杜月笙为该会常委，负责粤、桂、闽三省称第九救济区工作。为了工作方便，杜月笙将第九救济区办事机关与中国红十字会机关合设于香港九龙柯士甸道他的宅寓也在此，并在香港最大的饭店辟有房间，专与各方接触。当时，海外侨胞对抗战捐助的物资及对难民的救济品，都由杜月笙接收运往汉口或重庆。同时，杜还负责与戴笠合作布置向沦陷区搜集情报及锄奸策反工作。据说，上海另一帮会头目张啸林投敌被暗杀，也与杜月笙有关。另外，轰动中外的高宗武、陶希圣脱离汪伪集团，并公布“汪伪密约”，也是杜月笙与戴笠共同策反的。
香港沦陷后，杜月笙撤退重庆，主持红十字会会务工作，办理前方救护、后方空袭救护、医疗等工作
在抗战的开始阶段，海外物资大部分通过香港转运国内，杜月笙以红十字会名义办理接收、转运，为抗战事业做出了一些贡献。香港沦陷后，红十字会总会于1940年移设重庆，杜月笙也撤退重庆，主持会务工作，办理前方救护、后方空袭救护、医疗等工作。1942年，杜月笙筹建了重庆医院，当时有床位300张，各科设备齐全，是当时最先进的战时后方医院，受到舆论的称赞。另外，杜月笙在搜购、抢运战略物资方面也做了大量工作。抗战胜利后，杜月笙返回上海，督促上海复员工作，并协助恢复、加强了上海红十字会分会的组织，对该会推进各种社会服务工作奠定了基础。
上世纪50年代后，杜月笙客居香港。1952年，他弥留前对妻子云:“把我的尸骨带回上海，葬在浦东高桥老家。”但他的遗愿终未实现，1952年11月遗骨被运往台湾，至今暂厝台北南效大尖山麓。
杜月笙不去台湾的内情：蒋介石拿我当夜壶
杜月笙晚年曾忿忿然说：”蒋介石拿我当夜壶，用过了就塞到床底下。”这一形象比喻，既是这位大亨对蒋介石的泄怨，又是失宠后凄楚处境的哀叹。
抗战后，杜月笙自以为劳苦功高，想趁蒋介石论功行赏的机会，捞个有影响的职位过过官瘾，他把目光定格在上海市市长，起码当个副市长。他把这一想法透给了军统局长戴笠。戴笠心领神会，转达给蒋介石。
1945年8月底，杜月笙带着一帮随从，前呼后拥兴冲冲回到上海。始料不及，走到半路，传来千真万确消息，蒋介石已任命钱大钧为上海市市长、吴绍澍为副市长，负责接收上海全权。原来是蒋介石对杜月笙的态度发生了变化。
令杜月笙沮丧的事还在后头：火车快到上海时，门徒上车报告，市政府已通知取消原定的欢迎仪式，连本已搭起的牌楼也已拆除，北火车站还贴出了”杜月笙是黑势力的代表”、”打倒杜月笙”等标语。杜月笙闻讯气上加气，为避免难堪，临时改在上海西站下车。靠站时，竟没有一个要员迎接。
1946年夏，蒋介石为体现”民主政治”，下令”民选”上海市参议会议员。杜月笙信以为真，有意竞选议长席位，于是组织门徒大张旗鼓活动，摆出种种理由宣扬议长一职非杜月笙莫属，又不惜大把花钱拉票。哪知就在胜券在握时，传来蒋介石的口信：议长一席，希望由潘公展担任。潘公展是cc系骨干，蒋介石的亲信。这对杜月笙不啻冷水激顶，自知胳膊拧不过大腿，无奈何作了识时务的”俊杰”，在选举结果他当选议长后，马上宣读了一份”辞职呈文”：”上海系通都大邑，议长责任重大，本人为多病之人，不能担此重任，辜负诸公厚意，多请原谅，再予改选。”主持选举大会的市长吴国桢立即表示接受听从本意，另行重选。于是第二次投票，选出潘公展为议长。
杜月笙与蒋介石的矛盾日益加深
