袁术认为要对付曹操，就要联手吕布，其实，在自己称帝之前，他就有这一想法，他还表示要娶吕布的女儿为儿媳妇，吕布原本快答应了，但是曹操给吕布写了封信，表示愿意和他一起对付别人，还以献帝的名义发了一道诏书，称赞他在诛杀董卓的过程中立下的功劳，希望他能和自己一起辅佐朝廷，吕布开始犹豫起来。
袁术称帝后，想进一步拉拢吕布，以使徐州、扬州联合抗曹，便派韩胤出使徐州，将自己的想法告诉吕布，并提出让自己的儿子迎娶吕布的女儿，吕布思虑后准备答应袁术，还派兵送女儿去袁术家。此时，在吕布手下，他的沛相陈珪更仰慕曹操的智谋，在听说这些事后，赶紧对吕布说：“曹公奉迎天子，辅佐朝政，征讨八方，威震四海，而将军您应与他合作，以取得天下安宁。如果您与袁术成了亲家，将会担上不义之人的罪名，那样形势就对您不利了。”吕布心里也怨恨当初袁术不接纳自己，虽说女儿此时已经随韩胤走了，他还是把她追了回来，拒绝了这门亲事，并将使者韩胤戴上枷锁、镣铐，送往许都街市上斩首示众。
陈珪想派儿子陈登到曹操那里，说明吕布愿意与曹操合作，吕布不同意。正巧太祖的使者这时来到，传天子令，任命吕布为左将军。吕布大喜，于是让陈登启程，还命他带着书信，向天子谢恩。陈登拜谒曹操，述说了吕布有勇无谋、反复无常的缺点，希望太祖早日除掉他。太祖说：“吕布是个具有狼子野心的人，实在不能让他久留世上，你当然是最熟悉内情的。”当即把陈珪的年俸禄提到二千石，任命陈登为广陵太守。临别时，曹操拉着陈登的手说：“东边的事，便全托付给你了。”命令陈登私下分化吕布的队伍，为自己做内应。
开始时，吕布想通过陈登求得徐州刺史之职，陈登回来，吕布见自己的愿望没能实现，大怒，拔出戟来砍着桌子说：“你父亲劝我与曹公合作，我才拒绝了袁术的婚约；而现在我一无所获，你们父子反倒地位显赫，重权在握，我被你们出卖了！你倒说说看，你在曹公面前替我说了些什么？”陈登面不改色，从容地答道：“我见曹公时说：‘对待将军您，要像对待猛虎，应当让他吃饱，如果不饱，他会吃人的。’曹公说：‘并不像你说的那样，而更像养鹰，饿时可以利用，而当他吃饱了，却会自顾飞去。’我们就是这样谈论您的。”吕布的气才平定下来。
袁术听说吕布回绝了婚事还杀了自己的使者，便与韩暹、杨奉等联合，派大将张勋领兵前去征讨吕布。
吕布对陈珪说：“招来祸害的就是你，你看怎么办呢？”陈珪说：“韩暹、杨奉、袁术仓促联兵，计划不是事先定好的，肯定不会很好地合作，就像鸡生性不能群栖一样，他们也合不到一块儿，让我的儿子陈登前去瓦解他们，可以把他们拆散。”吕布采用了陈珪的计策，派人游说韩暹、杨奉，让他们与自己联兵改而攻打袁术，军械、物资一概由他出。于是韩暹、杨奉追随了吕布，原属军队吃了大败仗。
吕布与袁术的正面对决，说明了曹操分化策略的实施成功。袁术在打了败战后，准备休养生息、重振旗鼓，等东山再起后与吕布一较高下，但是此时军队中已经是粮草不足，于是，他差人去陈国索粮草，陈相骆俊不给，袁术一气之下挥兵攻打陈，杀了陈王刘宠和陈相骆俊。陈地与许都距离不远，曹操不能看着袁术的军队对许都构成威胁，不过此时袁术的力量已经有所削弱，曹操便于建安二年（197年）九月，乘势宣布袁术的罪状，然后率大军南讨，袁术自知敌我力量悬殊，遂向南逃去。留下部下李丰、梁刚、乐就等在蕲县（今安徽宿县南）继续抗曹，曹操领兵进击，将这些部将全部斩杀了，袁术退到淮水以南，从此一蹶不振。
袁术于建安二年（197年）冬季，碰上大旱灾与大饥荒，实力严重受损，江淮之间处处可见人吃人的惨剧。当时沛相舒邵（字仲应）劝袁术散粮救饥民，袁术听后大怒，要把他斩了。舒邵说：“我知道一定要死，所以这么做。我情愿以自己一人的性命，从灾难困苦中救出百姓。”袁术受感动，下马拉着他的手说：“仲应，您只想自己享有天下美名，而不愿意与我共同分享吗？”然而，此时袁术的衰败已经无法逆转。后来，其部曲陈兰、雷薄叛变，在掠夺粮草后，奔赴于灊山。
建安四年（199年），走投无路的袁术，前往灊山投奔他以前的部曲雷薄、陈兰，却为雷薄等拒绝，于是袁术又将帝号归于袁绍，写信给袁绍说：“天命离开汉室已经很久了，靠天下人扶持，政权出自私门。英雄豪杰争夺追逐，分割地盘。这同周朝末年的七国没有两样，只有强大的一方吞并他方。袁氏禀受天命应当统治天下，符命祥瑞粲然昭著。现在您拥有四个州，户口达百万人，论势力谁都不可能同您争强，论地位谁都不可能比您高。曹操虽然想扶助衰弱的朝廷，又怎么能够将断掉的天命重新接上，将已经灭亡的朝廷重新振兴呢？我恭敬地将天命送给您，希望您使它振兴。”袁绍同意接纳袁术。
于是，袁术前往投奔袁绍长子、时任青州刺史的袁谭，结果在路上被曹操派来的刘备、朱灵军截住去路。袁术不能过，又退往寿春。六月，退军至江亭。当时军中仅有麦屑三十斛，时六月盛暑，袁术欲得蜜浆解渴，又无蜜。叹息良久，乃大咤曰：“袁术怎么会到这个地步！”最后呕血斗余而死。
袁术从弟袁胤畏曹操，不敢居寿春，于是，率领家兵和袁术的亲眷护送袁术的灵柩投奔庐江太守刘勋，混乱之中，“传国玉玺”被徐璆得到。
徐璆，字孟玉，广陵海西（今江苏灌南）人。东汉末年大臣，度辽将军徐淑之子。袁术死后军破，徐璆得到袁所盗的国玺，到了许昌，上交皇帝，并送交前所借汝南、东海二郡的印绶。司徒赵温对徐璆说：“君遭大难，还保存了这个吗？”徐璆说：“从前苏武困于匈奴，没有坠失七尺之节，况这方寸之印么？”后来被拜为太常，持节去任命曹操为丞相。曹操让给徐璆，璆不敢接受。
