作品没有一个贯穿始终的主要情节和线索，只有一个统一的故事背景：第二次世界大战。小说主要描写第二次世界大战中驻扎在地中海意大利附近皮亚诺扎岛上的一支美国空军轰炸机部队的生活故事。故事主要围绕几个人物来展开。在这支部队里，所发生的一切事情似乎都很古怪奇异，甚至荒诞绝伦，几乎所有的人物，从司令官到普通士兵，没有一个正常人。第27空军司令部司令佩克姆与联军司令德里德尔将军为各自利益明争暗斗，甚至不惜对簿公堂。36岁就当上上校的大队指挥官卡思卡特一方面为自己年纪轻轻就爬上上校的高官而踌躇满志，另一方面又因未能当上将军而懊恼沮丧，他不顾下级官兵死活，任意增加他们的飞行次数，把他们的飞行任务从40次一直提高到70次、80次，甚至还想提高到100次、300次，他说：“我对损失人和飞机无所谓”!27岁的大队食堂管理员迈洛，八面玲珑，神通广大，精于投机，利用一点小小的职权做起一本万利的生意，拉拢敌我双方一起入伙，大发战争财。上尉军官、投弹手尤索林，参战后发现自己陷入了一个荒诞混乱、毫无理性可言的境遇里，便一心一意想逃脱这场疯狂的“正义战争”。为早日完成任务安全回国，每次轰炸飞行都急忙将炸弹乱扔一气掉头就跑。可当他每次完成规定飞行次数想申请回国时，发现长官又将飞行次数提高了……最终他明白了，无论如何他都不可能完成“规定次数”，这样干下去非死不可。“军规”规定，违抗命令不行，装病不行，装疯卖傻也还是不行，尤索林所有努力均白搭。于是他选择了逃跑，逃向了理想中的和平圣地瑞典。
《第二十二条军规》具有十分严肃的思想主题。
作品虽然以战争为背景，但并非一部真正描写战争的作品，战争只是一种舞台布景，作者意在将所有人物置于人类生存的一种极端环境，让各色各类的人物在重大生死考验关头作最为充分的表演：卡思卡特“是个有勇气的人，不管有什么轰炸任务，总是毫不犹豫地主动要求他的部下去执行”，他急欲升官不顾下属的死活，任意提高飞行次数；司令佩克姆“对别人的缺点相当敏感，而对自己的缺点却熟视无睹。”为表示“爱国之心”，他下令要求所有地中海战区军营帐篷统统并排搭建，面朝美国，还要有气派。德里德尔将军不买账，二人为此对簿公堂；谢司科普夫少尉别出心裁的“政绩工程”则是用钢钉铁丝固定士兵的手和腿，以求“步伐统一”，居然还真就当上了将军、司令；梅杰·梅杰因电脑出错而获得军衔升了官；布莱克大搞“忠诚宣誓”，威胁侮辱士兵，自己却“欣喜若狂”……透过这些人物的表演，作者让人们认识到战争只是一些“疯子”在彼此斗法，彻底揭示了这场“正义战争”的荒诞性、疯狂性和欺骗性，并由此推广开去，联系到当时美国社会文化及西方社会文化的荒诞和非理性实质。
