政治上的成功给崭露头角的屈原带来了荣誉，坚定了他实现“美政”的信心，也招致了政治上的反对派——守旧派、亲秦派贵族的嫉恨和反对。他们互相勾结，攻击屈原，一些嫉妒屈原的利禄之徒也趁机媒孽其短，煽风点火，寻衅闹事。屈原志高行洁，不苟合，不妥协，不顾自己的安危和他们斗争，这就使得互相勾结的腐朽贵族集团对他必欲置之死地而后快。
尖锐的公开冲突是从一次法令起草事件爆发的。一次，屈原奉命起草一份内政改革方面的法令，稿子还未写好，就被素来嫉妒他的同僚上官大夫靳尚看到了。靳尚想看看法令草稿的内容，屈原拒绝了他。靳尚恼羞成怒，就到怀王面前诬告屈原，说屈原起草政府法令是大王授意的，可是每有政府的法令发出，屈原便吹嘘自己，说“没有我屈原，谁也定不出这样的法令”。怀王本不是什么贤君圣主，听说屈原看不起他，非常恼火，便疏远了屈原。不久，贬屈原为三闾大夫。三闾大夫是掌管屈、昭、景三姓王族宗族事务的官，无权过问外交和政务，这实际上是剥夺了屈原的政事决策权。这对屈原在政治上是一次很大的打击。
怀王十五年（公元前313年），秦派著名的“连横”派代表人物张仪到楚国游说，张仪用重币贿赂亲秦派的靳尚、令尹子兰、司马子椒及郑袖等。让他们共谮屈原，从内部瓦解齐楚的“纵亲”关系，答应齐楚的“纵亲”关系决裂后，秦“献商、於（今陕西商县、河南峡县之间）之地六百里”给楚，以此诱骗怀王，使齐楚绝交。
怀王不听谋士陈轸和三闾大夫屈原的苦谏，断绝了与齐的联盟关系。之后，派人到秦如约割地，谁知张仪却说：“我跟你们大王约定的是六里，从来没听说过六百里的事，你们记错了吧！”骗局被张仪本人说明，怀王恼羞成怒，马上兴师攻秦，两次都被秦国打得大败。因此又急于和齐复交，便再派屈原出使齐国。屈原不辱使命，从中斡旋，与齐重建“纵约”关系。秦担心齐楚联合，十分紧张，屈原还未回国，秦的使者就到了楚国，主动提出退还汉中地的一半来与楚讲和。怀王余恨未消，表示不要土地，只要张仪的头。张仪听说，只身二次来楚，重币贿赂靳尚，让怀王宠姬郑袖在怀王面前花言巧语替张仪说情，结果张仪又被怀王糊里糊涂地放走了。屈原从齐国回来问及此事，楚王后悔不迭，但已来不及了。怀王二十五年（公元前304年），楚和秦在黄棘（今河南新野）会盟，楚国背弃与齐的“纵亲”关系完全投到了秦国的怀抱。一向亲齐的屈原，受到更大的打击。不久，便在亲秦贵族集团的排斥下，离开郢都（今湖北荆沙），贬官到汉北（今湖北襄樊、均县一带）。
屈原在汉北大约待了五六年。几年之间，楚国遭到齐、韩、魏和秦的多次攻打，国势日趋衰微。楚国人穷财尽，形势紧张，无可奈何之下，怀王又感到了联齐的必要，于是让太子横到齐国做人质，又派人到汉北召屈原回郢都供职。希望屈原能重开与齐的交往，联齐抗秦。
但是，楚怀王的一误再误。终于连自己的性命和楚国的前途一并葬送了！
怀王三十年（公元前299年），秦昭王挟战胜之余威，下书约楚怀王在武关（今陕西商县东南）相会，逼迫他割地称臣。怀王不允，被劫持在咸阳囚禁起来。后来他得间逃往赵国，赵怕秦追究，不敢收留，不得已再返秦国。几年后在折磨中死去。
