看到刘秀在河北日益壮大，刘玄极为不安，想以封王为由调刘秀回京软禁，刘秀拒不领命，与刘玄公开决裂。随后，刘秀扫平了河北群雄，在河北鄗城（今属河北省邢台市）的千秋亭登基称帝，建元建武。
既然做了皇帝，自然要封皇后。当时郭圣通背后是颍川士族和河北豪强，且生了儿子。衡量这些因素后，刘秀决定立郭圣通为皇后，怕阴丽华受委屈，所以先行试探，好在阴丽华十分明理，支持刘秀的决定。
建武元年（25年），刘秀政权定都洛阳。而此时的长安却极度混乱，刘玄摊上大事了，原来赤眉军拥兵三十万众，进逼关中，刘玄遣诸将与赤眉大军交战，结果拥护刘玄的绿林军战败，刘玄被缢杀。
螳螂捕蝉，黄雀在后。刘秀看到绿林、赤眉两大起义军“火拼”，便派邓禹西入关中，以观时变。但邓禹不敌赤眉军，于是刘秀以冯异为征西大将军，冯异率军在崤底大破赤眉军。至此，纵横山东十余年的赤眉军被刘秀彻底消灭了。
在与赤眉军在关中激战的同时，刘秀先后遣将平定了关东的割据势力。到建武六年（30年）初，关东基本上为刘秀所定。至此，刘秀已经控制了中原，与西北陇右（约今甘肃）的隗嚣、西南巴蜀（约今四川）的公孙述形成了鼎足之势。
隗嚣是国师刘歆的学生，礼贤下士，很有名望。刘秀敬重隗嚣的为人，想招揽他，中间却产生了很多误会，最后只好战场上见了。建武七年（31年），刘秀率兵平定陇右。
在平定陇右的过程中有一个小插曲。刘秀写信给部将岑彭，说：“人苦不知足，既平陇，复望蜀。”这就是“得陇望蜀”这个成语的来历。平陇战后，刘秀随即派遣诸将南征巴蜀的公孙述。
在南征的过程中，岑彭在一个叫彭亡的地方被公孙述派遣的刺客暗杀。刘秀异常悲痛，将进贡的物品都赐给了岑彭的家属，并赐岑彭谥号壮侯，后来岑彭名列“云台二十八将”。
建武十二年（36年），公孙述因抵抗刘秀的大司马吴汉的大军，受重伤而亡。刘秀平定巴蜀。刘秀登基后用了12年的时间终于克定天下，使得自新莽末年以来四分五裂、战火连年的古老中国再次归于一统，开创了光武中兴。
几年后，刘秀和郭圣通多次发生矛盾，鉴于郭圣通的家族势力过于强大，为了防范外戚作乱，刘秀下旨废郭圣通后位，改立识于微时的初恋阴丽华为皇后，改立他和阴丽华所生的刘庄为太子，刘庄即后来的汉明帝。
纵观刘秀的前半生，20来岁树立人生目标，28岁起兵创业，29岁娶到了“女神”，31岁当上了“东汉集团”的“首任CEO”，43岁把公司做到独此一家，堪称草根“逆袭”之典范。后世奴隶出身的后赵明帝石勒对刘秀惺惺相惜，作出了评价。
