元璋于三月间赴援安丰，陈友谅果然乘虚进攻，于四月大举围洪都（南昌），并分兵陷吉安、临江、无为州。他这次因疆土日蹙，气愤不过，大治楼船数百艘，都高数丈，饰以丹漆，每船三重，置走马棚，上下人语声不相闻。橹箱皆裹以铁。载家属百官，空国而来，兵号六十万，用全力攻南昌。守将朱文正率将士誓死固守，友谅用尽攻城的方法，被围八十五日。到七月元璋亲率二十万大军来救，友谅才解围，东出鄱阳湖迎战。
这一战决定了两雄的命运，两军的主力前后大战三十六日。在会战开始的前四天，元璋先在鄱阳湖出长江的口子安置了几道伏兵，把湖口封锁了，堵住友谅的归路。两军的形势，友谅军号六十万，元璋二十万。友谅联巨舟为阵，楼橹高十余丈，绵亘十余里，旌旗戈盾，望之如山。元璋方面都是小船，相形见绌。论实力和配备都是元璋方面吃亏。却也有占便宜处：第一，友谅军攻围南昌三月不下，空国而来的必胜信念已经动摇，元璋却是千里赴援，决存亡于一战，士气大不相同。第二，友谅船大，又联结为阵，不便转动。元璋船小，操纵自如，在体积上吃亏，在运动上却占优势。第三，元璋善于统率，将士上下一心，人人效死。友谅多疑暴躁，将士自危，内部发生裂痕，不但不肯力战，反而解甲投顺。第四，交通线被封锁，元璋军队数量少，有南昌和后方接济，友谅军则鏖战数月，粮尽士疲，军无斗志。血战三十六日，友谅终于身死军歼。
元璋军主要的战术是火攻：一种方式是用火炮，焚烧敌方大船；另一种是用火药和芦苇装满七条船，用敢死士操船，冲入敌阵，纵火焚舟，和敌方的几百条战舰同归于尽。接战时分舟师为十二队，火器弓弩，以次排列，在接近敌人时，先发火器，次用弓弩，最后是短兵接战。全军踊跃死战，友谅军大败，他的左右金吾将军率部来降，军又乏粮，只好冒死突围，打算冲出湖口。元璋军从后用火舟火筏冲击，前面伏兵迎头截击，友谅中流矢死，其部将以其子理奔武昌。
元璋完成歼灭战后，对刘基说：“我真不该到安丰，假如友谅趁我出去，应天空虚，顺流而下，直捣建康，我进无所成，退无所归，大事去矣。幸他不进攻建康，而围南昌，南昌坚守三月，给我以充分的机会，一战功成。这战虽然打胜，却是够侥幸的了。”
友谅败死，劲敌已除。龙凤十年（元至正二十四年，1364）正月，元璋遂自立为吴王，建百官。以李善长为右相国，徐达为左相国，常遇春、俞通海为平章政事，立子标为世子。二月亲帅军征武昌，陈理降，汉、沔、荆、岳皆下，立湖广行中书省，分兵抚定诸未下郡县。到这年年底，友谅疆土，东至赣州，西到辰、澧，南到韶州，都为元璋所有。
元璋既灭汉，第二个目标是讨张士诚。张士诚在前一年九月称吴王。两雄接境，前后相隔不过三个月，都称吴王，这中间也有一个故事。原来几年前民间有一个童谣说：“富汉莫砌楼，贫汉莫砌屋；但看羊儿年，便是吴家国。”张士诚和朱元璋的领土都是从前吴地，为着应这童谣，这两雄便先后都称吴王。
元末群雄可分作两个系统：一是红军系，二是非红军系。红军系分东、西两支：东支从小明王到郭子兴、朱元璋；西支从徐寿辉到陈友谅，以及寿辉别部割据川陕的明玉珍。非红军系如吴张士诚，浙方国珍。红军系有政治理想，有民族思想，和元政府势不两立，绝不妥协。从韩、彭起事到朱元璋建国，始终和元政府作战。非红军系相反，他们起事，只为了个人的动机，政府招抚的条件合适就投降，政府也就承认既成事实，任为占领地区的军政首长，投降后对政府要求不能满足，就再度叛变，每反复一次，他们的地位和地盘都有变化。
