顺治二年（1645）五月，清兵渡长江，炎武到苏州参加了抗清斗争。清军围昆山，昆山人民合力拒守，城破，军民死了四万多人，炎武的好友吴其沆也牺牲了。炎武的母亲绝食自杀，临死时嘱咐炎武不要做异国臣子，不要忘了祖父的教训。炎武在军败、国亡、母死的惨痛、悲愤心情中，昂起头来，进行深入的隐蔽的反清斗争。这时期他写的诗如《秋山》：“北去三百舸，舸舸好红颜。”记录了清军掳掠妇女的惨状。“勾践栖山中，国人能致死，叹息思古人，存亡自今始。”以勾践复国自勉，表明了他爱国抗清的坚决意志。在以后的许多诗篇中，也经常流露出这种壮烈情感，如《又酬傅处士（山）次韵》：“时当汉腊遗臣祭，义激韩仇旧相家。”“三户已亡熊绎国，一成犹启少康家。”如《五十初度时在昌平》：“远路不须愁日暮，老年终自望河清。”又如，“苍龙日暮还行雨，老树春深更着花。”都表明了他至老不衰的英雄气概。
明宗室福王由崧在南京称帝，改元弘光，任命炎武为兵部司务，炎武到过南京。福王被俘，唐王聿键在福建称监国，改元隆武。鲁王以海也在绍兴称监国。唐王遥授炎武为兵部职方司主事，炎武因母丧未葬不能去，不久，唐王也兵败被杀。鲁王流亡沿海一带。1647年秋天，炎武曾到沿海地方，和抗清力量联系。地方上有汉奸地主要陷害他，炎武不得已伪装成商人，奔走江、浙各地，前后五年。《流转》诗中说：“稍稍去鬓毛，改容作商贾，却念五年来，守此良辛苦，畏途穷水陆，仇雠在门户，故乡不可宿，飘然去其宇。”便是这几年间的事。
1655年发生了陆恩之狱。
陆恩是炎武家的世仆。在炎武出游时，投奔官僚地主叶方恒家。炎武家庭经历丧乱，缺钱使用，把田产八百亩卖给叶家，叶方恒存心想吞并顾家产业，掯勒只给半价，这半价还不给钱，炎武讨了几年才给了一点。恰好陆恩得罪了主人，叶方恒便叫他出面告炎武通海，通海指的是和沿海抗清军事力量勾结，在当时是最大的罪名。炎武急了，便和家人设法擒住陆恩，扔进水里淹死了。陆恩的女婿又求叶方恒出面告状，用钱买通地方官，把炎武关在叶方恒家奴家里，情况十分危急。炎武的好友归庄只好求救于当时赫赫有名的汉奸官僚钱谦益，谦益说，这也不难，不过要他送一门生帖子才行。归庄知道炎武绝不肯这样做，便代写了一个送去。炎武知道了，立刻叫人去要回来，要不回来，便在大街上贴通告，说并无此事。谦益听了苦笑说，顾宁人真是倔强啊！后来炎武的另一朋友路泽溥认识兵备道，说明了情由，才把案子转到松江府，判处为主杀家奴，炎武才得脱祸。
叶方恒中过清朝进士，做过官，有钱有势，炎武和他结了仇，家乡再也住不下去了。1657年炎武四十五岁，决定到北方游历，一来避仇，二来也为了更广泛地结纳抗清志士，继续进行斗争。
从这一年起，炎武便仆仆风尘，奔走于山东、河北、山西、陕西等地。他的生活情况，在与潘次耕（耒）信中说：“频年足迹所至，无三月之淹，友人赠以二马二骡，装驮书卷，一年之中，半宿旅店。”旅途的艰苦，《旅中》一诗说：“久客仍流转，愁人独远征，釜遭行路夺，席与舍儿争，混迹同佣贩，甘心变姓名，寒依车下草，饥糁（左钅右历）中羹……买臣降五十，何处谒承明？”他的心境，在《寄弟纾及友人江南》诗中说：“自昔遘难初，城邑遭屠割，几同赵卒坑，独此一人活，既偷须臾生，讵敢辞播越，十年四五迁，今复客天末，田园已侵并，书卷亦剽夺，尚虞陷微文，雉罗不自脱。”是十分沉重、紧张的。
在游历中，结识了孙奇逢、徐夜、王宏撰、傅山、李中孚等爱国学者，李因笃、朱彝尊、毛奇龄等文人，观察了中原地区和塞外的地理形势，并且在山东章丘买了田产，在雁门之北，五台之东，和李因笃等二十多人集资垦荒，建立庐舍，作为进行隐蔽活动的基地。
