伯颜排斥异己，聚敛财富，穷奢极欲，公开与太皇太后卜答里私通。不仅如此，伯颜极度排斥汉人，主张蒙古人和色目人可以随意殴打汉人和南人，禁止汉人和南人学习蒙古文字，禁止汉人和南人私藏兵器，严格控制汉人和南人做官。甚至一些地方没收汉人和南人的铁质农具，禁止汉人文化运动。1335年，伯颜还取消了科举考试。在面对汉人反抗时，伯颜还一度提出杀绝张、王、刘、李、赵五大姓汉人。妥懽帖睦尔实在看不下去，没有采纳这一极端建议。
伯颜很有能力，但他缺乏心胸和政治眼光。伯颜一系列倒行逆施，使得原本尖锐的社会矛盾进一步激化，各地农民起义或者少数民族起义此起彼伏。妥懽帖睦尔也觉得权臣伯颜的举措危害到了社会稳定，当然也危及他皇权的安全，联络图谋除掉伯颜的脱脱，趁伯颜外出打猎的机会，将他罢免。
妥懽帖睦尔亲政后，大肆清洗伯颜的党羽、太皇太后卜答里的党羽，任命脱脱为右丞相，进行社会改革。脱脱下令恢复科举考试，颁行《农桑辑要》，蠲免赋税等笼络民心的政策，还实行儒治，组织有学问的人修撰《辽史》《宋史》《金史》。元朝出现回光返照局面，受压抑的汉族儒生一度受到鼓舞，看到希望。
脱脱的措施也并没真正实施下去。1344年，脱脱因病隐退。妥懽帖睦尔又任用阿鲁图、别儿怯不花、朵儿只、贺惟一等人，继续进行改革。不过，这些人的能力和威望都不如脱脱，执行力非常差。例如，1345年，妥懽帖睦尔派24个官奉使宣抚各省时，只有少数官员有政绩，多数人反而加剧官场腐败和民间疾苦。
1344年后，元朝天灾频频发生，黄河多次决口，饥荒瘟疫接连发生，百姓流离失所，大量死亡。妥懽帖睦尔命令各地官府赈济，颁布罪己诏，起用脱脱为右丞相，希望能挽回颓势。但是，元朝内讧使得局势一步步恶化，他们使出浑身之力也回天无力。
黄河河患引发元朝财政危机。漕运盐税锐减不仅导致国库空虚，也让老百姓生活在水深火热中。脱脱第二次担任右丞相后，采取变钞和治理黄河两大政策。结果，变钞导致通货膨胀，经济更为混乱。治理黄河引爆红巾起义。脱脱全力镇压红巾起义。皇太子爱猷识理达腊与他不和，怂恿哈麻利趁他不在朝，诬陷他以及他弟弟也先帖木儿对皇帝不忠。妥懽帖睦尔不辨是非，信了哈麻利的话，下令削夺脱脱的兵权。脱脱忠君思想严重，交权后被哈麻利矫诏杀死。
此后，妥懽帖睦尔受哈麻利的蛊惑，声色犬马，沉溺“男女双修之术”，将朝政交给太子爱猷识理达腊去处理。爱猷识理达腊没有能力也没花心思去稳定政局，镇压地方叛乱，而是想办法控制朝廷、安插自己的亲信，以便早日登基为帝，导致正直大臣出走，奸臣当道。在地方，元朝依赖镇压红巾军的察罕帖木儿和孛罗帖木儿相互不服，出兵交战，抢掠地盘。
1363年，受爱猷识理达腊陷害的贵族老得沙逃离大都，躲到孛罗帖木儿那里。爱猷识理达腊派人去追索不成，就要求皇帝妥懽帖睦尔出兵讨伐孛罗帖木儿。孛罗帖木儿随即率军攻打大都，迫使皇帝妥懽帖睦尔杀死太子党的奸臣，封他为右丞相，并将太子爱猷识理达腊赶出大都。爱猷识理达腊被迫逃到扩廓帖木儿那里避难。妥懽帖睦尔不满孛罗帖木儿，派人暗杀了他，并接回太子爱猷识理达腊和扩廓帖木儿。扩廓帖木儿被任命为左丞相，晋封河南王。元朝的李思齐、张良弼等军阀，与扩廓帖木儿不和，纷纷率军与扩廓帖木儿作战。皇帝妥懽帖睦尔也认为扩廓帖木儿有异心，也下诏讨伐他。于是，元朝的几大军阀在北方混战起来。
几乎同时，南方的红巾军也在相互兼并中。朱元璋在兼并战争中逐渐壮大起来，并于1367年发动“驱除胡虏，恢复华夏”为旗号的北伐战争。元朝民族矛盾非常激烈。朱元璋高举民族旗号，不仅增强了号召力，而且分化元军与百姓，导致元军战斗力无法尽情发挥。北伐明军势如破竹。在明军围攻大都前夕，妥懽帖睦尔带领太子、后妃及100多个大臣北逃到上都，以图恢复大计。明军占领大都后，妥懽帖睦尔彻底没翻盘机会了。扩廓帖木儿率军全力反攻大都，遭到惨败，只好带着18个骑兵逃走。
妥懽帖睦尔在位30多年，几番努力都没扭转元朝的颓势。历史也不再给他机会了。1370年，妥懽帖睦尔死在上都。蒙古人称霸中原近百年历史，至此谢幕。中国从此进入新的历史时期。
