此时，南朝梁两个皇帝并存，一个在江陵，一个在建康，都在争正统。局势更严重的是，北齐趁机发起两次大规模进攻，内部先后出现曲江侯萧勃叛乱、湘郢刺史王琳叛乱等。陈霸先先将江陵的皇帝萧詧晾在一边，集中精力抗击北齐，镇压萧勃、王琳。
局势稳定后，陈霸先接受萧方智禅让，登基称帝，改国号陈，史称南朝陈。陈霸先称帝的基础非常薄弱。陈霸先“号令不出建康千里之外”，只好笼络江东世族门阀稳固政权。他处理政务崇尚宽简，个人生活俭朴，克勤自律，不喜欢声色犬马，给当时带来天下兴旺的希望。
公元559年，陈霸先没消灭王琳就病死，陈蒨继位。王琳得知陈霸先死去，于公元559年10月，与北齐一起进攻南朝陈。陈蒨派人求助北周。北周同意出兵相助。公元560年，王琳率军与南朝陈军在芜湖决战时，北周出兵直捣王琳老巢。王琳战败，带着萧庄逃到北齐。北齐封萧庄为梁王，答应帮助他复兴梁朝，但没来得及实施，就被北周消灭掉。
公元566年，陈蒨去世，皇位之争爆发了。陈伯宗当皇帝两年，被陈顼夺取皇位。公元573年，陈顼力排众议，命令吴明彻率军10万北伐北齐，趁北周灭北齐的混乱之机争夺了淮泗地区，除掉了投敌的王琳等人。但不久，北周夺走淮泗地区。
此时，南朝陈内部比较稳定，政治比较清明，但天下大局对其越来越不利，原来南朝陈、北周、北齐三足鼎立，如今北周灭北齐，与南朝陈南北对峙。虽然北周不久被隋朝取代，但南北对峙依旧朝着南朝陈被兼并的方向前进。
公元582年，陈顼死，陈叔宝继位。此时，隋朝国力已远超南朝陈，且朝气蓬勃，君臣都在谋划统一天下。陈叔宝面对这种局势，既无可奈何，又毫不介意，最后干脆深信王气而任性妄为。
杨坚准备灭陈，十分注重攻心战。陈叔宝狂妄自大，不自量力，于公元588年正月下令陈军进攻隋朝峡州。杨坚令人送信给陈叔宝，历数他20条罪状，同时将此书信抄30万份，派人到南朝陈境内广泛散发。陈叔宝人心大失。同年10月28日，杨坚命令杨广、杨俊、杨素率领三路大军发起战略进攻。
此时，陈叔宝根本不重视，认为长江天堑可以阻挡隋军。他对近臣说：“有帝王气数在，怕什么呢？齐军进攻了三次，周军进攻了两次，无一例外地惨败。隋军又能将我怎样呢？”
结果，南朝陈气数早已经尽了。隋军迅速突破长江，攻入南朝陈境内。公元581年2月，隋军攻入建康台城。没隔多久，南朝陈领土被隋军全部占领。隋朝增加30个州、100个郡、400多个县，最终完成天下统一。
天下再次实现统一。南朝在苦苦挣扎100多年后，最终走进了历史中。历史给了南朝数次崛起的机会，但南朝摆脱不了世族门阀控制，走上不归路成为它的最终归宿。
