司马相如顺利地完成了使命，回报给汉武帝，汉武帝高兴得不得了。而此时唐蒙已掠取并开通了夜郎，趁机要开通西南夷的道路，征发巴、蜀、广汉的士卒，参加筑路的有数万人。修路两年，没有修成，士卒多死亡，耗费的钱财要用亿来计算。蜀地民众和汉朝当权者多有反对者。
这时，邛、笮的君长听说南夷已与汉朝交往，得到很多赏赐，因而多半都想做汉朝的臣仆，希望比照南夷的待遇，请求汉朝委任他们以官职。
汉武帝便就此征询司马相如的意见。司马相如原本是蜀中人，对西夷部落略知一二，便说：“邛、笮、冉、駹者近蜀，道亦易通，秦时尝通为郡县，至汉兴而罢。今诚复通，为置郡县，愈于南夷。”
意思是说：邛笮、冉、駹等都离蜀很近，道路容易开通。秦朝时就已设置郡县，到汉朝建国时才废除。如今真要重新开通，设置为郡县，其价值超过南夷。
汉武帝认为司马相如说得对，就任命司马相如为中郎将，令其持节出使。副使王然于、壶充国、吕越人等，乘坐4 匹马驾驭的传车向前奔驰，凭借巴、蜀的官吏和财物去拉拢西南夷。
元光六年（前129 年），汉武帝委任司马相如为中郎将，再次出使西南，在邛、莋等地负责设置郡县的工作。
司马相如等到达蜀郡后，蜀郡太守及其属官都到郊界上迎接相如，县令背负着弓箭在前面开路，蜀人都以此为荣。于是卓王孙、临邛诸位父老都凭借关系来到司马相如门下，献上牛和酒，与司马相如畅叙欢乐之情。
卓王孙喟然感叹，自以为把女儿嫁给司马相如的时间太晚，便把一份丰厚的财物给了文君，使她与儿子所分均等。司马相如便平定了西南夷。邛、笮、冉、駹、斯榆的君长都请求成为汉王朝的臣子。
于是，拆除了旧时的关隘，使边关扩大，西边到达沫水和若水，南边到达牂牁，以此为边界，开通了灵关道，在孙水上建桥，直通邛、笮。司马相如还京报告汉武帝，汉武帝特别高兴。
汉武帝没有花费大的军事力量，主要靠强盛的国力和发达的经济、文化，便成功地达到了开拓西南边疆的目的。汉武帝下令在那些地区设置十几个县，归蜀郡管辖。可这个想法却遭到了一些大臣的反对，比如公孙弘，他曾到西南一带视察过工作，说这些地方目前没什么好处值得开发。
元朔三年（前126 年）冬，正当北筑朔方、东置苍海郡，蜀长老又多言通西南夷有害无益。于是朝廷中反对声复起，御史大夫公孙弘等认为西南与苍海、朔方都是没有用处之地，主张全部停止筑城、置郡。
汉武帝命朱买臣与公孙弘辩论，朱极言置朔方之利，公孙弘就退而主罢苍海郡和暂停西南夷事务，以专力对付匈奴。于是，春罢苍海郡，秋罢西夷事务，仅置南夷、夜郎一都尉，让犍为郡修城自保。
元狩元年（前122 年），曾经出使西域的张骞向汉武帝提出了一个探索蜀地通往身毒通道的建议。原来，张骞出使西域在大夏时，曾经看到过蜀地出产的细布和邛山出产的竹杖。
于是，张骞便问这是从什么地方来的，那些大夏人回答说：“是从东南方向的身毒国来的，离此地大约有好几千里，从那儿的蜀地商人手中买的。”所以张骞认为既然身毒有蜀郡的东西，那它距离蜀郡一定不会太远。果然，后来听说身毒就在邛山西面大约2000 里的地方。
张骞心中一亮，独自盘算道：汉使出使大夏，如果经由羌人居住的地区，不仅道路险恶难行，又会受到羌人的阻拦；假若取道稍北的地方，便会落入匈奴人的魔掌。
既然两路都不妥，如果通过蜀郡到达身毒，再由身毒到大夏，岂不是既方便又安全吗？所以张骞立即向汉武帝上书，极力宣称大夏就在汉朝的西南方，它羡慕中国久矣，时刻都想和汉朝交好，只因匈奴人阻挡着通路，才未能如愿。如果能开通蜀地的道路，取道身毒再到大夏，则对大汉有百利而无一害，皇帝的威德也就能远播大夏。
汉武帝一听，心中非常高兴。立即命令张骞主持其事，并派王然于、柏始昌、吕越人等为使臣，沿着蜀郡、犍为郡一带的山路，从马、冉、徙及邛僰之间四道并出，寻找身毒国。岂料各路使臣在分别走出近2000 里以后纷纷受阻，都无功而返。
由于汉使受阻于昆明，汉武帝计划要征讨。那里有方圆300 里的滇池，汉武帝便专门在长安修“昆明池”练习水战。但由于当时战事频繁，能够征调服役的人越来越少。汉武帝便下令凡官吏不恪尽职守，玩弄法令者，一律发配到长安御苑去砍伐荆棘，挖掘昆明池。长安城为之震动。
元鼎五年（前112 年），在向南越发动全面进攻之际，汉王朝派遣驰义侯传檄犍为郡，希望借当地士兵助战，实现当初唐蒙借路出奇兵的战略计划。
汉使的到来引起了当地部族首领的恐慌，以且兰君为首的部分首领发动了武装叛乱，杀死汉使及犍为郡太守，公开对抗汉廷政令：汉乃发巴蜀罪人尝击南越者八校尉击破之。会越已破，汉八校尉不下，即引兵还，行诛头兰。头兰，常隔滇道者也。
至此，以且兰、邛县、筰侯为首的南夷反抗力量被镇压。不久夜郎侯入朝归附，汉武帝封其为夜郎王，赐予王印。此后，在汉朝的政治、军事压力下，邛、笮、冉駹、白马相继归汉朝统治。汉朝在邛设越巂郡，笮为沈黎郡，白马设武都郡，冉駹为汶山郡，还设置了牂牁郡。
元封二年（前109 年）秋，汉武帝仍命郭昌、卫广发巴蜀兵击灭劳深、靡莫，滇举国降服，滇王请汉置吏入朝。汉武帝对滇王的态度感到满意，赐予他滇王王印，仍让他统治当地。又在那里设置益州郡，辖治其众数万人。从此，西南地区的大部分都重归汉朝版图，西南各族人民与汉族的关系逐渐密切。
在对于西南夷的经略方面，汉武帝充分展示了他恩威并施的政治手段，顺其对当地的开发与管理也有其因地制宜、因俗而治的一面，为我国西南地区早期的开发管理奠定了政策基础。
