近年来研究表明，Wnt信号分子与神经变性疾病如阿尔茨海默病的发生、发展过程密切相关。Wnt蛋白通过自分泌或旁分泌作用与位于细胞膜上的受体相结合，激活细胞内信号通路，调节靶基因的表达，在胚胎的发育过程中对细胞的增殖、分化、迁移、极性化和凋亡均起到重要的作用。Wnt信号通路的异常激活往往与肿瘤发生相关。神经干细胞是一类来源于神经系统，具有自我更新能力，能通过不对称分裂产生各种神经细胞的多能干细胞。神经干细胞在体外已经成功的分离培养，但对于其增殖分化的调控机制目前尚不清楚。Wnt信号通路在胚胎神经系统的发育中起到了重要的作用。在这一复杂的生长发育过程中，Wnt信号通路对神经干细胞的作用更受到广泛的关注。本部分将Wnt信号通路的特点及其与阿尔茨海默病和神经干细胞之间的关系进行总结，为寻求AD有效的治疗方法提供一定的理论依据。
组成与调控
Wnt蛋白是一种富含半胱氨酸的分泌型糖蛋白家族，通过与细胞表面的几种受体和协同受体结合而激活不同的细胞内信号传导途径。其信号转导途径主要分为以下3种：Wnt/β-catenin途径、平面细胞极性（planarcellpolarity, PCP）途径和Wnt/Ca2+途径，这些途径可改变基因表达和使细胞骨架重组。当Wnt配体与其受体卷曲蛋白（frizzled, Fzd）和协同受体低密度脂蛋白受体5/6（low-densitylipoproteinreceptor5/6, LRP5/6）结合后，支架蛋白Disheveled （Dvl）和Axin在细胞膜上募集，同时形成信号小体，进而允许β-catenin在细胞质中积累，进一步发生核易位，并与T细胞特异性转录因子（TCF）/淋巴增强因子（LEF）和其他辅因子结合，从而调节Wnt靶基因的转录。在没有Wnt配体的情况下，在细胞质中酪蛋白激酶1α（caseinkinase-1α, CK-1α）和GSK-3β等激酶能使β-catenin磷酸化而降解。第二个Wnt/PCP途径的激活则不需要协同受体LRP5/6的参与，该途径首先通过激活小G蛋白家族（smallGTPases）中的RhoA和Rac1，进一步激活其下游的Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶（Rhoassociatedcoiledcoilformingproteinkinase, ROCK）和c-Jun氨基末端激酶（c-JunN-terminalkinase, JNK）。第三个途径是Wnt/Ca2+级联反应，其中Wnt与卷曲蛋白受体的结合使细胞内存储中Ca2+释放以及磷脂酶C（phospholipaseC, PLC）、钙调蛋白激酶Ⅱ（calmodulin-dependentproteinkinaseⅡ, CaMKⅡ）和蛋白激酶C（proteinkinaseC, PKC）的活化，进而调节转录和肌动蛋白重塑。Wnt信号通路是中枢神经系统发育的基础，其信号保持良好平衡是维持成熟突触所必需，且Wnt信号转导与树突和突触形成，突触可塑性和维持以及轴突寻路有关。Dkk1是一种衰老小鼠大脑中内源性分泌Wnt拮抗剂，作用于LRP5/6，减少Wnt蛋白与Fzd和LRP5/6的结合来抑制Wnt/β-catenin信号转导，进而致使突触损失和促进Aβ蛋白产生。
（一）经典Wnt信号通路——Wnt/β-catenin信号通路
