曹操率领大军迅速从叶、宛的小路南下，击败刘备守军，占领新野。刘备企图占领南郡（江陵），依靠那里大量的物资抵抗曹操。曹操得知刘备意图后，亲自率领5000精锐骑兵星夜追击刘备，由于大量百姓跟随刘备南下，曹军一日一夜行三百里，于当阳长坂坡追上刘军，而关羽、诸葛亮已经事先撤退到夏口，刘军大败，刘备、赵云等“仅以身免”。刘备无奈只好改变主意，退回夏口，得知曹操取江陵后，又攻取、招降了荆州八郡，受降刘琮水、陆军达十万人，于是派诸葛亮与孙权结盟。
起初，孙权派鲁肃出使荆州，吊刘表丧，兼说刘备同心抗曹。后刘琮投降曹操，鲁肃与刘备相遇于当阳，刘备听从鲁肃劝说，折向东南汉水方向撤退，和自汉水东下的关羽水军会合，并与刘表长子江夏太守刘琦所部一万余人退至夏口（今湖北武汉汉口），图谋联合孙权抗击曹操。
诸葛亮到达柴桑时（今江西九江西南），孙权已接到曹操劝降的书信。以张昭为代表的东吴群臣主张投降，而诸葛亮和鲁肃主张抗曹。孙权处于进退维谷的状态，他不愿以“吴之地，十万之众”受制于曹操，可又担心孙刘联军不能与曹操相匹敌。诸葛亮舌战群儒后，从鄱阳赶回来的周瑜也给孙权剖析了局势，认为给他精兵三万，就可打败曹操。
于是孙权命周瑜和程普为左右都督，鲁肃为赞军校尉。周瑜率精锐部队三万人，沿江而上至夏口，与刘备统军两万多人会合，共同抗曹。
赤壁之战后，刘备又南征武陵、长沙、桂阳、零陵四郡。建安十四年（209年），刘备为荆州牧。
6.依刘璋
要说明白刘备和刘璋之间的故事，就不得不先说张松。
张松是刘璋手下的别驾从事，早有出卖西蜀的打算。不过，他最早看上的卖主，不是刘备，是曹操。可惜曹操根本没把张松当回事，双方闹僵，张松这才退而求其次，打算去见见刘备再说。可没想到，刘备的态度大大满足了张松的虚荣心：走一段路，看到赵云带兵来迎接；再走一段路，看到关羽带兵来迎接；后来，竟是刘备亲率诸葛亮和庞统来迎接。不仅如此，到了荆州，一连三天，刘备只是好酒好菜招待，绝口不提川中之事；张松临走，刘备还依依不舍，热泪滚滚。如此一来，张松被感动了，不仅把西川地图献给了刘备，还答应当内应。
211年（建安十六年），益州牧刘璋听说曹操将要派钟繇等人带兵到汉中攻打张鲁，心里很害怕。张松乘机建议刘璋求助于刘备。刘璋于是派法正率领四千人前去迎接刘备，先后送上了价值连城的礼物。听法正说明攻打益州的计策后，刘备让诸葛亮、关羽等人留守荆州，自己带步兵数万人前往益州。到了涪县，刘璋亲自出城迎接，两人见面很高兴。庞统进言，可以在会面的地方刺杀刘璋，刘备说：“这样的大事，不能太仓促。”刘璋推举刘备代理大司马一职，兼任司隶校尉，给刘备增加兵力，派他袭击张鲁，又让他督导水军。这年刘璋回到成都，刘备北上到了葭萌，并没有立即攻打张鲁，而是一边树立仁慈德政的形象、以笼络人心，一边聚集兵卒，准备充足的车辆、甲器等军用物资。
第二年，曹操攻打孙权，孙权请刘备前去营救。刘备派使者告诉刘璋说：“曹操征讨东吴，东吴危在旦夕。孙氏原本和我关系密切，唇亡齿寒。但现在乐进和关羽在青泥相持不下，如果不前去援助关羽，乐进一定会打败他，而后转来袭击益州，这样的危险比张鲁更大。张鲁不过一个割据一方的贼寇，不值一提。”于是从刘璋那里求借一万兵马及足够的军用物资，准备向东进军，但刘璋只许给他四千兵力，其他物资也只给一半。张松写信给刘备及法正说：“如今大事唾手可得，怎么能放弃机会离开呢？”张松的兄长广汉太守张肃，担心事发会连累自己，就向刘璋告发了张松。于是刘璋逮捕并杀了张松，由此和刘备结下怨仇。刘璋命令守关的将领停止送文书给刘备，刘备大怒，召来刘璋的白水督军杨怀，怪他无礼，把他杀了。随后派黄忠、卓膺带兵攻打刘璋。刘备径直来到关中，带兵和黄忠、卓膺等人占领了涪县县城。刘璋派冷苞、张任、邓贤等将领在涪县抵御刘备，都没有成功，只好退守绵竹。刘璋又派李严督导绵竹各部队，李严却带部下投降刘备。刘备的兵力更强大了，手下各个将领被分派去平定下属郡县，诸葛亮、张飞、赵云等带兵沿江平定了白帝、江州、江阳，只有关羽还留守在荆州。当时刘璋的儿子刘循守卫雒县，刘备带部队围攻那里长达一年之久。
214年（建安十九年）夏，雒城被攻破，刘备又进而围攻成都达几十天，刘璋出城投降。蜀中物产丰富，百姓殷足，刘备摆宴席犒劳士卒，将蜀城中的金银财物分赐给将士，把谷物、布匹还给物主。刘备又兼任益州牧，诸葛亮辅佐他，法正做谋主，关羽、张飞、马超为武将，许靖、糜竺、简雍为幕僚。此外，董和、黄权、李严等原来被刘璋任用的人，还有刘璋的姻亲吴壹、费观，以及被刘璋忌恨的刘巴等人，都被委以重任，各尽其能。
自此，刘璋的所有一切尽归刘备。
