荆州居东吴的上游，刘备在荆州对东吴是一个大的威胁。如果把刘备的势力赶出荆州，那么东吴不仅巩固了长江中游，还能向巴蜀发展，然后以整个南方与曹操的北方对抗，进而统一中国，因此孙权一直在等待机会收回荆州。
219年（建安二十四年）冬，魏军主力在汉中和刘备作战，驻守荆州的关羽积极配合刘备的行动，亲率主力进攻魏军占据的樊城和襄阳，虽然取得了水淹七军的辉煌战绩，但后方空虚。孙权于是任命吕蒙为大都督，率军隐蔽前出，进至寻阳（今湖北广济东北），把精锐士卒埋伏在伪装的商船中，令将士身穿白衣，化装成商人，募百姓摇橹划桨，昼夜兼程，溯江急驶，直向江陵进袭。驻守江防的蜀军士兵被伪装的吴军所骗，猝不及防，全部被俘虏。江陵城内空虚，陷入混乱，糜芳献城出迎，东吴夺回荆州。
3.杀关羽
217年（建安二十二年）鲁肃病逝，取代他的吕蒙认为关羽“居国上流，其势难久”，建议孙权尽早谋取关羽。
两年后，一个机会终于摆在了东吴面前。
219年（建安二十四年）5月，刘备占领汉中，又遣军攻占房陵（今湖北房县）、上庸（今湖北竹山西南）等地。这个胜利大大地鼓舞了关羽，以为北伐的时机成熟。7月，关羽留南郡太守糜芳守江陵、将军傅士仁守公安，自率大军向曹魏樊城、襄阳方向发动进攻。吕蒙得到情报，便向孙权提出了一整套袭取荆州的作战方案。孙权也认为，经过了将近十年的巩固和发展，东吴不仅牢牢地控制住了既得地区，而且还一直向南延伸，基本上占领了岭南大地，于是及时采纳了吕蒙的方案，做好了战斗准备。
曹操接到樊城守将曹仁的求救信，立即派于禁、庞德带兵救援。于禁、庞德的援军到了之后，曹仁让他们屯兵在樊城北面平地上，和城中互相呼应，使关羽没法攻城。却不料连绵大雨，汉水暴涨，水高五至六丈，关羽借机领水军攻击。于禁投降、庞德被杀后，曹仁继续坚守樊城。关羽以偏将攻襄阳，自己亲自攻打樊城，并于樊城北布下阵地，以防北方曹军援兵。
曹操得报，听从司马懿和蒋济的建议，一方面派人联络孙权，叫其出兵偷袭关羽后方，一方面派徐晃、张辽等急援曹仁。
正好此时，在樊城前线的关羽因军粮不济，跑去湘水夺了孙权藏在那里的粮食。
关羽的这个举动给了孙权立即出兵的理由，于是一场魏吴联手围剿关羽的战役打响了：孙权在派前军主帅吕蒙带领主力偷袭江陵的同时，另派偏将军右都督陆逊率领一彪人马绕开江陵，直捣宜都。宜都居南郡上流，控西陵峡口，地接五溪蛮夷，陆路可通上庸和襄阳，地形险要，当时由刘备任命的宜都太守樊友把守。
结果，江陵守将糜芳归降，吕蒙收复荆州；宜都太守樊友弃城逃跑，陆逊轻而易举地掐断了关羽与益州大本营的联系。
徐晃到前线后，与曹仁取得联系，曹仁军士气大增；为离间孙刘，从中渔利，乃令部将将孙权来信射入关羽营中，关羽见后，犹豫不决，军心动摇。徐晃乘机大举进攻关羽据点，大破关羽，并乘机打通樊城路线。是时，洪水退，曹仁引军配合徐晃攻击关羽，文聘从水路断关羽粮道，关羽节节败退，途中得知荆州、宜都已失，只得退守麦城。关羽士卒家属大部分住在荆州，无心恋战，纷纷逃亡。一个月后，关羽希望能回到益州，但在突围途中被吴军所擒，后被孙权所杀。
4.向蜀请和
219年（建安二十四年），孙权趁关羽自江陵北围襄阳、樊城之机，暗通曹操，遣吕蒙袭取江陵，夺回荆州，并杀了关羽。
220年年初，曹操因病去世，其子曹丕继承魏王之位，后又胁迫汉献帝于是年十月禅位，东汉政权正式结束。曹丕称帝的消息传到蜀中，次年刘备也称帝。曹魏“奉天子以令不臣”的政治优势不复存在，而蜀汉名正言顺地扛起了“兴复汉室”的大旗。
此时，孙权既然得了荆州，为了巩固既得利益，已经不愿再加剧吴蜀之间的冲突，便两次遣使主动向刘备求和，都被刘备断然拒绝。
东吴南郡太守诸葛谨（诸葛亮之兄）也曾给刘备写信，向他陈说利害，希望刘备停止攻吴行动。刘备同样置之不理。
5.曹丕驾下称臣
222年1月，孙权卑词奉章，贡献珍宝向曹丕称臣。曹丕派太常卿邢贞来东吴，册封孙权为吴王、大将军，督交州荆州扬州诸军事。
邢贞自以为是从中央来的特使，忘记了自己不过是一个掌管祭祀、礼仪的小官，根本不把东吴放在眼里，孙权去迎接他，他却不下车，任由孙权跟着车走。张昭实在看不过去，拦路呵斥邢贞不守礼法、妄自尊大，提醒他不要以为东吴无人。邢贞这才慌忙下车和孙权相见，然后一起坐车进城。
