屯驻新野期间，刘备广交荆州英雄豪杰、贤能之士。以图振兴汉室。建安十二年（公元207年），刘备三顾茅庐向诸葛亮讨教，诸葛亮向刘备提出占据荆（今湖南、湖北）、益（今四川）两州，谋求西南各族统治者的支持，联合孙权，对抗曹操，统一全国的方略，即所谓“隆中对”。刘备声望日高，荆州豪杰归附者日多，于是刘表对他有所防备。曹操北征乌桓，刘备建议袭取曹操根据地许都（今河南许昌东），刘表未采纳。建安十三年（公元208年），曹操南伐。刘备逃至夏口（今湖北武汉市汉阳），采纳诸葛亮之计，与孙权联合；孙权因曹操夺得荆州后，居于吴国长江上游，曹操率水陆大军东下，直接受到威胁，也原与刘备联合，共抗曹操。于是孙刘联合，大败曹操于赤壁。赤壁之战后，刘备南取武陵、长沙、桂陵、零陵四郡，据有荆州之地，才取得一个立足点，结束了东奔西跑流动作战的历史。
建安十六年（公元211年），刘备率军数万应益州牧刘璋之请，西人蜀。原为共同抵御汉中的张鲁和抵抗曹操。后两人失和，刘备攻下成都（今四川成都），推翻刘璋统治，夺得益州，奠定了蜀汉的基业。
建安二十年（公元215年），孙权因刘备已得益州为由，讨要荆州，刘备不给。孙权派吕蒙攻下长沙、零陵、桂阳三郡之地，随后孙刘言和，荆州六州，各辖三州。
建安二十四年（公元219年），刘备率军北伐汉中，老将黄忠击斩曹操大将夏侯渊，曹操率军亲征，无功而还。刘备遂占领汉中，为汉中王。同年，关羽被东吴吕蒙袭杀，荆州为孙权夺去。蜀国规模自此基本确定。
公元221年刘备称帝，国号汉，都成都。当年，刘备兴师伐吴，欲报杀关羽、夺荆州之仇。孙权遣使求和，刘备不许。次年两军战于夷陵。因战场指挥错误，且相持七八十天，蜀军疲惫，士气低落，为吴国大将陆逊所败，损失惨重。刘备逃归白帝城，第二年病故，托孤于丞相诸葛亮，不久，葬入永安宫，谥昭烈帝。
总之，刘备从一介布衣，在军阀混战之中，终于创立蜀汉政权，与魏、吴鼎足而立，为完成祖国的统一做了准备，作为自己的历史贡献。
刘备之所以能创立蜀汉，终成大业，因为刘备也是不同凡俗的英雄，与曹操、孙权同一水平，他的一个突出优点是，“会用人，能团结人”。刘备的这一优点，得到过毛泽东多次赞扬。1957年7月9日在上海召开的干部会议上，毛泽东说：
“刘备得了孔明，说是如鱼得水，确有其事，不仅小说上那么写，历史上也那么写，也像鱼跟水的关系一样。群众就是孔明，领导者就是刘备，一个领导，一个被领导。”1959年6月，毛泽东同《人民日报》负责人吴冷西谈话时，又提到刘备，他认为刘备同孙权、袁绍一样，都有多谋寡断的缺点。
不如曹操多谋善断，虽然刘备跟曹操同等水平。据老革命家薄一波回忆，毛泽东有一次对他说：“你们北方人——刘备、关羽、张飞、赵云、诸葛亮组织了一个南下的班子，到了四川，同地方干部一起建立了一个很好的根据地。”刘备与关羽、张飞，桃园结义，誓同生死；三顾茅庐，请诸葛亮出山后，用作军师，说是“如鱼得水”，言听计从；赵云被称为“四千岁”；对收降的马超、黄忠，后都列入五虎大将；对原刘璋手下的法正、许靖、刘巴、蒋琬、费祎等委以重任，甚至连原先反对刘备入蜀，直到刘璋投降后才投降的黄权，刘备也不计前慊，加以任用。刘备这种任人唯贤的路线，使他人才济济，争相效命，是他获得胜利的组织保障。
刘备明显的缺点是“多谋寡断”。这一缺点，在吴蜀夷陵之战中暴露得很充分。
公元221年，为了替关羽复仇、夺回荆州，刘备不听群臣劝谏，悍然发动了夷陵之战，讨伐东吴。就当时吴蜀两国形势看，刘备凭借地理优势，如果指挥得当，也不是没有打败东吴军队、夺回荆州的可能。刘备亲帅大军由三峡顺流而下，攻破孙吴的巫县（今四川巫山）、秭归（今湖北秭归）守军，水陆并进，最后到达猇亭（今湖北宜昌西北）一带扎营。
与此同时，刘备还派侍中到五谿蛮地区安慰动员，五谿蛮积极出兵响应。蜀军自巫峡至夷陵界，树栅连营700余里，立几十营，凭高据险，气势很盛。此时双方交战，蜀军取胜可能性很大。但深谙兵机的陆逊，拒不交战，等待时机。由于蜀军在山地布阵，兵力难以展开，而且劳师费时。双方在猇亭对峙半年，蜀军没有机会与吴军作战，粮草物资一天天减少，士气逐渐低落。刘备急于求成，改变战略，命水军全部登陆，进入山林。陆逊采用火攻，连破蜀军40余营。蜀军大败，损失4万多人，舟船、器械、辎重也损失殆尽。刘备连夜逃回白帝城，悔恨交加，一病不起。
对于这一战役，毛泽东在读《三国志集解》时，从当时处于强者一方的刘备的角度，曾加以总结，进行新的探讨。
卢弼在《三国志集解·陆逊传》中，引用清代学者钱振锽的评论，说陆逊破刘备的办法，不过是用火攻，如果蜀军不用山木扎营，以土石营垒，陆逊又有什么办法攻破蜀军呢？毛泽东针对这种说法批注道：“土石为之，亦不能久，粮不足也。
宜出澧水流域，直出湘水以西，因粮于敌，打运动战，使敌分乱，应接不暇，可以各个击破。”在毛泽东看来，土石营垒，虽不怕火攻，但由于粮草供应不便，也不可能保障刘备持续进攻。刘备战胜吴军的办法，是“打运动战”，从吴军防守较弱的夷陵南边的澧水流域进攻，使吴军分兵，然后各个击破。应该说毛泽东的分析是很有见地的。由于刘备的“多谋寡断”，贻误战机，又因为他的指挥失当，导致失败，这对于这位“老于兵道”的马上皇帝来说，确实有点令人费解。
直到毛泽东晚年，他又从另外一个角度对夷陵之战刘备的失败作了新的探讨，他说：三国时期，荆州失守，蜀军进攻东吴，被东吴大将陆逊火烧连营700里，打得大败，其原因就在于刘备没有区分与处理好主要矛盾与次要矛盾的关系，在谋略中没有抓住主要矛盾。诸葛亮在《隆中对》中所确定的战略方针是“东联孙吴，北拒曹操”。曹刘是主要矛盾，孙刘是次要矛盾。孙刘的矛盾是统一战线内部的矛盾。”接着分析说诸葛亮对东吴讨还荆州“推诿软磨”，做出适当让步，而不破坏与孙吴的统一战线。而刘备不懂得这一点，派根本不执行“联吴抗曹”方针的关羽去驻守荆州，就是错误；关羽被杀，荆州丢失后，刘备不听众人劝谏，一意孤行，一向“多谋寡断”的刘备这一回倒是断了，可惜断错了，可谓一误再误。毛泽东从哲学高度再次对夷陵之战提出新的看法。
