正当元朝集结兵力之时，对忽必烈心怀不满的昔里吉等人发动了叛乱。至元十三年（1276年）秋，脱脱木儿发难。昔里吉奉命征讨，暗中勾结脱脱木儿等人，发兵拘捕那木罕、阔阔出和安童。叛王拥戴昔里吉为主，进攻岭北。八月，忽必烈派汉军都元帅阔阔带、李庭率侍卫军2000人西征。次年春，昔里吉分兵东进，弘吉剌万户折儿瓦台也举兵响应，将忽必烈女儿囊家真围困在应昌（今内蒙古阿巴哈纳尔旗东南）城中。忽必烈听后便急调诸王伯木儿和丞相伯颜的南征大军北上平叛。伯木儿军与叛军激战于鱼儿泊（今达赉泊）等地，大获全胜，活捉折儿瓦台。但这时昔里吉率主力已越过杭海岭（今蒙古杭爱山），渡过斡耳寒河（今蒙古鄂尔浑河）了。元将土土哈在土兀拉河（今蒙古土拉河）阻击叛军。六月，伯颜大军到达土兀拉河，大破叛军，迫其败退斡耳寒河。七月，叛军分裂，忽鲁带率部投降。伯颜挥师进击，昔里吉仓促应战，大败而逃。同年冬，南平王秃鲁在六盘山起兵响应昔里吉，很快就被平息。
至元十五年（1278年）初，元将土土哈部超过按台山（今新疆阿勒泰山）。昔里吉逃往也儿的石河（今新疆额尔齐斯河），脱脱木儿逃往吉利吉思。同年冬，元将刘国杰率侍卫军5万人戍守和林（今蒙古哈尔和林东北）。元朝重新控制了岭北。次年，脱脱木儿南下侵扰杭海山东。元军主帅别吉思迷失采用刘国杰避实就虚之计，直捣叛军巢穴，占领谦州（前苏联克孜尔西南）。脱脱木儿慌忙回师，与元军大战于谦河（叶尼塞河），大败而逃。
至元十八年（1281年），叛军内哄。先是脱脱木儿向昔里吉求援，遭拒绝，便改奉蒙哥孙子撒里蛮为帝。药木忽儿反对这一做法，将脱脱木儿击败，俘送昔里吉处。昔里吉处死脱脱木儿。撒里蛮孤立无援，被迫投奔昔里吉。昔里吉将其押送术赤后王火赤斡兀立处。行至途中，撒里蛮被旧部救走，重新旗鼓，打败昔里吉。将昔里吉、药木忽儿押送大都。药木忽儿途中行贿得以脱身，借兵突袭撒里蛮。撒里蛮兵败，投降忽必烈。后来，昔里吉被流放到海南岛。
在昔里吉叛乱期间，海都侵占阿力麻里，侵扰天山南北。忽必烈派诸王阿只吉等率10万之众驻守别失八里（今新疆奇台西北）等地，以备海都。至元十九年（1282年），海都释放那木罕等人，以求和解，但又派兵进攻斡端（今新疆和田）等地。至元二十二年（1285年），笃哇率兵12万包围哈剌火州（今新疆吐鲁番），围城六个月才退走。海都也侵扰了纳思河，在洪水山（今新疆呼图壁县西南）设伏，大败元军，乘胜经彰八里（今新疆乌鲁木齐、昌吉之间），进入哈密力（今新疆哈密），杀死元畏兀儿亦都护火赤哈的斤。元军马上派兵增援畏兀儿，海都撤走。
至元二十四年（1287年），海都准备出兵10万，呼应东北叛王十三颜。忽必烈派伯颜镇守和林，切断东、西叛王的联系。海都见东进受阻，转向西方。二十六年（1289年）春，海都在杭海山打败忽必烈之孙甘麻剌部。不久，和林元军也投降了海都。七月初一，忽必烈下诏亲征。海都闻讯而退。
至元二十九年（1292年），诏命玉昔帖木儿取代伯颜镇守和林。当年秋，元将土土哈在按台山俘海都部民3000余户，进取吉利吉思。次年春，土土哈军入谦河（叶尼塞河）流域，收复五部地区，将海都势力逐出按台山之外。
元贞元年（1295年），在别失八里设北庭元帅府，以平章合伯为都元帅，主持西北军务。不久，叛军再度内哄。次年秋，药不忽儿、兀鲁思不花等脱离笃哇，投降元朝。大德二年（1289年）十月，笃哇夜袭合剌合塔（约在今蒙古哈腊乌斯湖一带），俘元朝驸马阔里吉思。回师途中，遭到元将朵儿朵哈的袭击，损失惨重。不久，海都之子斡鲁温孙与元将床兀儿大战于阔客（疑为霍博，今新疆和布克赛尔），元军大胜。皇侄海山率兵越过按台山，直捣海都王庭海押立，重创叛军后回师按台山。接着，海都、笃哇联合诸王40余人率部大举进犯，超过按台山，直逼和林。海都率军布防于杭海山一线。八月，两军前锋激战于迭怯里古，叛军失利。两天后，海都率主力赶到，大战于合剌合塔，元军失利被困。次日再战，元军又败。同时，笃哇部与元军激战于兀儿秃，大败而逃。海都只得撤退，途中病逝。笃哇拥立海都长子察八儿。
长达几十年的战争使双方都筋疲力尽。大德七年（1303年），笃哇主动求和。元成宗遣使抚慰。大德十年（1306年），笃哇、察八儿失和，交战于忽毡（塔吉克斯坦列宁纳巴德）。察八儿大败。元怀宁王海山趁机越过按台山追击察八儿，叛王秃满等投降。察八儿投奔笃哇。笃哇善待察八儿，但收回了海都时占去的察合台领地。至此，西北诸王之乱才彻底平息。
