1246年，窝阔台长子贵由立为大汗。拔都与贵由不和，借口患病不参加选汗大会。蒙古皇室的内讧开始激化。次年，贵由任命亲信大臣野里知吉带为西征军统帅，授以统辖波斯及其以西诸地的全权。1248年，贵由亲率护卫军西行，声言到叶密立养病。拖雷妻唆鲁禾帖尼认为贵由此行当是谋攻拔都，秘密遣人向拔都报信。拔都严兵为备。三月，贵由死于横相乙儿之地（今新疆青河东南），皇后斡兀立海迷失摄政。时拔都驻兵于其封地东境，召集诸王会议，推举拖雷长子蒙哥为大汗。察合台、窝阔台两系诸王拒不参加会议，亦不承认其推选有效。次年，蒙哥又于怯绿连河上游成吉思汗大斡耳朵之地召集大会，察合台、窝阔台两系再次抵制，拖延了两年。1215年，到会的东西道诸王、诸将始定议奉蒙哥即位。窝阔台孙失烈门、脑忽和脱脱三人率其部属密谋来袭，谋泄被捕。蒙哥开始镇压两系政敌，杀斡兀立海迷失及贵由亲信大臣镇海、野里知吉带等，将失烈门等三王发配军前效力。
蒙哥即汗位，标志蒙古汗位已从窝阔台系转移到拖雷系，这是蒙古国建立以来最重大的事变。从此，成吉思汗“黄金家族”的裂痕不断扩大。
自窝阔台去世后，蒙古统治集团内部争夺汗位的斗争愈演愈烈，选汗大会一再推延，以致大汗之位两度虚悬约八年。在这期间诸王贵戚各自为政，滥发牌符，遣使四出，征敛珠宝财物。斡脱商人各持令旨，恃势勒索。蒙哥即位后，极力恢复大汗的权威和政令的统一。他下令整饬民政，尽收旧发牌符；加强汉地、中亚和波斯三大行政区的统治机构（汉文史籍称为燕京、别失八里、阿母河三行尚书省）。又命弟忽必烈总领漠南汉地军国庶事，统兵南征大理、南宋；命弟旭烈兀总领波斯之地，统兵西征未服诸国。1252年起，在全蒙古国范围内重新进行户口登记，编造籍册，并再次分封诸王贵族。
忽必烈受命后，即南驻金莲川（在滦河上源），建立藩府，继续招聘汉族知识分子为谋士，访问治道。他采纳刘秉忠、张文谦、姚枢、史天泽等人意见，设立邢州安抚司和河南经略司，整顿地方行政，设立屯田。1253年，统兵征大理，以为迂回包抄南宋之计。分军三路，取道吐蕃之地，过大渡河，抵金沙江，降摩些（纳西族）部。十二月，克大理城，用刘秉忠、姚枢之策，下令禁止杀掠。留兀良合台继续征讨云南诸部，自己班师北归。1254年，在所受京兆分地设立关中宣抚司加以治理。1256年，命刘秉忠于滦河上游选地建城，营造宫室，名为开平。
旭烈兀军于1256年消灭盘踞波斯北部诸山寨的“木剌夷国”，1258年攻陷报达（今伊拉克巴格达），灭回回哈里发（伊斯兰教领袖的称号，阿拉伯语意为继承者。此外指阿拔斯朝）。次年，旭烈兀分兵三路侵入叙利亚。
蒙哥于1257年亲统大军征宋。他自领西路军攻四川，命宗王塔察儿统东路军攻荆襄、两淮。蒙哥见中原诸侯、士人归心忽必烈，关中、河南财赋又多为藩府所得，甚为猜疑，便夺忽必烈兵权，不使领兵出征，并遣大臣阿蓝答儿等到陕西主管政务，钩考关中、河南钱谷，尽罢忽必烈所置宣抚、经略诸司。1258年七月，蒙哥入川，与原在四川掌管军事的蒙古都元帅纽璘、汉军万户刘黑马、巩昌总帅汪德臣等合兵，沿嘉陵江南下。南宋守臣凭险抵抗。1259年二月，蒙哥率军围合州钓鱼山（今四川合川县东），连攻五月不克。
塔察儿所统东路军略地至长江，无功撤回，蒙哥不得已于1258年底改命忽必烈统率。1259年春，忽必烈会东路诸王、将领于邢州；七月，至汝南，申明军令，令诸将勿妄杀，并使杨惟中、郝经等宣抚江淮。同月，蒙哥病逝于钓鱼山下。忽必烈得知蒙哥死讯，仍继续渡淮南下，进围鄂州。这时，留镇漠北的阿里不哥力图乘机控制漠南，发诸部兵直趋关陇，并派亲信至燕京掌管汉地政务，签诸道军。忽必烈恐阿里不哥先踞汗位，遂采纳郝经等人建议，与南宋贾似道密订和约，立即回师北归。
1260年春，旭烈兀在叙利亚得到蒙哥死讯，也引军退回波斯，留先锋怯的不花继续征进。九月，怯的不花军在阿音扎鲁特（今耶路撒冷北）被密昔儿（埃及）军击溃，蒙古西征之役至此告一段落。
