陈友谅性强劲而好猜疑，爱用权术驾驭部下。他称帝后，完全占有江西、湖广的地方，依仗自己兵力强盛，想向东取得应天。朱元璋担心陈友谅和张士诚联合，就设计叫陈友谅的老朋友康茂才写信引诱他，让他快来。陈友谅果然带领水军东下，到达江东桥，呼唤康茂才，无人答应，才知道被欺骗了。在龙湾与朱元璋的军队交战，大败。潮水下落，船只搁浅，死的人不计其数，丧失战船几百艘，陈友谅等人乘小船逃走。张德胜追击到慈湖，又打败陈友谅，烧毁了他的船。冯国胜率五翼军迫近他，陈友谅出黑旗军迎战，又大败。于是陈友谅丢弃太平，逃往江州。朱元璋的军队乘胜攻取安庆，陈友谅的部下将领于光、欧普祥都投降。第二年（1361年），陈友谅派兵再次攻陷安庆。朱元璋亲自领兵征讨他，又收复了安庆，**到达江州。陈友谅战败，夜里带着妻子儿女逃往武昌。他的将领吴宏献出饶州投降，王溥献出建昌投降，胡廷瑞献出龙兴投降。
陈友谅愤恨疆土一天比一天缩小，就大规模营造楼船几百艘，都高数丈，涂上红漆，每艘船三层，设置走马棚。上下层人说话的声音相互间都听不见，船体都用铁皮包上。船上装载着家属百官。竭其精锐进攻南昌，攻城的长梯和冲击城墙的战车，从各条路上同时前进。朱元璋的侄儿朱文正和邓愈坚守南昌，三个月没能攻下来，朱元璋亲自领兵援救南昌。陈友谅听说朱元璋来了，撤下围城的兵力，向东出鄱阳湖，在康郎山与朱元璋相遇。陈友谅把大船聚集起来，连锁在一起形成战阵，朱元璋的军队不能由下向上进攻，接连交战三天，非常危险。不久，刮起东北风，于是放火烧陈友谅的船，他的弟弟陈友仁等人全被烧死。陈友仁称五王，瞎一眼，有勇有谋，死后，陈友谅的士气低落。这一仗，朱元璋的船虽小，但是行驶轻便，陈友谅部队都是大型的战船，进退不方便，因此战败。
朱元璋共两次发文书给陈友谅，大意说：“我想和您相约联合，各自安抚一方，以等待上天的意旨。您失策了，对我任意加害。我以轻装的部队乘隙出击，据有您龙兴等十一个州郡，您仍不自己追悔所造成的祸害，又挑起战争事端。先是在洪都受窘，又在康郎山打得大败，骨肉兄弟和部下将士一再遭受巨大的灾难。您即使能侥幸活着回去，也应该撤销帝王称号，安分地等候真命天子出来，不然家破族灭，后悔可就来不及了!”陈友谅收到文书后又怒又恨，不给答复。时间长了，军队没有吃的，陈友谅从湖口突围出来。朱元璋的将领们从上游拦击他们，大战泾江口。汉军（陈友谅军）一边打一边逃跑，天黑了还没能摆脱追击。陈友谅从船中把头伸出来，要指挥作战，突然被流箭射中，穿透眼睛进入颅内死去。汉军大乱，太子陈善儿被俘获。太尉张定边夜里带着陈友谅的次子陈理，载着陈友谅的尸体逃回武昌。
陈友谅豪华奢侈，曾经制造了一张非常精致的镂金床，宫中的器物用具都类似这样。他死后，江西行省把这张床进献给朱元璋。朱元璋感叹地说：“这和孟昶的七宝便壶有什么两样!”下令有关官吏毁了这张床。陈友谅称帝共四年。
陈友谅的次子陈理回武昌后，继承帝位，改年号为“德寿”。这年冬天，朱元璋亲自征讨武昌。第二年（1364年）二月再次亲自出征。陈理的丞相张必先从岳州前来援救陈理，驻扎在洪山。常遇春击败并活捉了他，押他在武昌城下示众。张必先是一员猛将，在军中绰号“泼张”，陈理特别倚重他。等到他被擒，城里便非常恐慌，因此想投降的人非常多。朱元璋就派遣陈的旧臣罗复仁进城招降陈理。陈理于是投降。他进入营门，趴在地上不敢向上看。朱元璋见陈理年幼弱小，扶他起来，握着他的手说：“我不加罪于你。”武昌官库里的财物听任陈理取用，朱元璋返回应天后，授给他归德侯的爵位。
