高加美拉在古亚述首都阿淑尔附近，大流士三世在这里集结了号称百万大军（实际上不过8万左右，其中包括200辆配备有弯刀以对付方阵的战车和18头大象），准备和亚历山大再次进行会战。为了自己的战车和骑兵能发挥威力，大流士三世命令把高低不平的地方铲平。据阿里安的记载，会战时波斯军队的部署情况为：巴克特里亚骑兵掌握左翼。跟他们在一起的有达海人、阿拉科提亚人。和他们并排的部队是波斯骑兵混编部队。波斯人后面是苏西亚人，最后是卡杜西人……右翼是叙利亚、美索不达米亚部队，还有米底人。在他们后面是帕提亚人、塞种部落，然后是塔普里亚人、赫卡里亚人，再往后是阿尔巴尼亚人、塞克西尼亚人……在大流士国王全军中央，有亲王、波斯人、“苹果手”（按：波斯国王的侍从，因其长矛尾部刻有苹果状物而得名）、印度人、号称“移民”的卡里亚人、马尔吉安那弓箭兵。攸可西亚人、巴比伦人、红海各部族人及西塔刻尼亚人组成军队的纵深。在左翼之前，正对着亚历山大右翼的地方部署有西徐亚骑兵、约1000名巴克特里亚人和100辆刀轮战车。在大流士王家中队旁边还部署了象队和50辆战车。右翼的前方部署了亚美尼亚、卡帕多细亚骑兵及50辆刀轮战车。希腊雇佣兵部署在大流士身边的波斯人两侧，他们部署在马其顿方阵对面，他们是唯一能够对付这个方阵的部队。亚历山大军队部署如下：右翼是重装骑兵团。左翼马其顿军队有亚历山大之子克拉特拉斯团，他同时又是左翼所有步兵的指挥官。和该团并排的有拉里卡斯之子埃里吉亚指挥的联军骑兵。左翼和他们并排的还有迈尼劳斯之子菲利普指挥的帖撒利亚骑兵。整个左翼由菲罗塔斯之子帕曼纽指挥。他身边有帖撒利亚骑兵，他们是帖撒利亚骑兵的精华和多数。
在亚历山大军队的第一线后面还布置了第二道防线。这样他就有了双重防线。而且，他的指挥官得到命令，一旦对方的阵形发生变化，他们也要进行相应的变化，以应对敌人的变化。[15]
大流士三世的军队非常紧张，他们全副武装，一夜没睡地等待着，以为敌人会偷袭。所以，到战役开始时已经十分疲惫。而亚历山大的军队却安安稳稳地休息了一夜，精力充沛地迎接战斗。两军渐渐接近。亚历山大带领自己的右翼往右移动，波斯人左翼也作了相应的移动。他们的左翼远远伸到亚历山大方阵右翼之后。但亚历山大仍然继续向右移动。大流士三世深恐马其顿人开到崎岖不平的地方，使他的战车失去作用，便下令自己的左翼前沿的骑兵包抄亚历山大的右翼。对此，亚历山大下令自己的米尼达斯率领雇佣军骑兵冲击他们，双方战斗非常激烈。亚历山大军队遭到很大伤亡，但却经受住了波军的进攻，而且打乱了敌人的队形。波军的刀轮战车向敌军冲去，亚历山大军早有防备因而未起到任何作用，战车被敌人俘获。企图包抄马其顿军右翼的波军骑兵也被马其顿军的骑兵击溃。亚历山大高呼口号冲向大流士三世本人。方阵举起长矛冲向波军时，大流士三世再一次临阵脱逃。当时马其顿军的左翼阵线被突破。部分印度人和波军骑兵通过这个缺口冲到了马其顿辎重队旁边，在这里发生了一场激烈的战斗。但最后被马其顿军队击退，而且死伤了许多人。波军的右翼这时候还不知道大流士三世已经逃跑，因而他们的骑兵还去包抄了希军的左翼。亚历山大得知这一消息，立即停止了对大流士三世的追击。他带着精锐的重装骑兵攻向波军右翼。开始了整个战斗中最残酷的骑兵会战。在这里，亚历山大又取得了胜利。于是，亚历山大又回兵追击大流士三世，一直到天黑为止。高加美拉战役以亚历山大的胜利而告终。此次战役共进行了两天，波军伤亡人数当在六七万，而希军伤亡至少也在1万多人。不过没有准确的统计数字。
