史书记载，亚历山大20岁时，被马其顿的重臣兼外交家安提帕特推举为新国王。利用在派拉的优势，亚历山大通过腓力二世的葬礼和减少税收的政策，赢得了马其顿人民和军队的支持。他以参与暗杀腓力二世的罪名处死埃罗普斯的两个儿子——一个是当时被腓力二世派遣东征于小亚细亚的阿塔拉斯，一个是同有继位权的阿明塔斯。他的母亲奥林匹娅斯则杀掉了克莉奥佩特拉及其也有继位权的儿子，亚历山大于是成了马其顿王族中唯一健全的男性继承人。
被迫与腓力二世结盟的雅典和仇恨腓力二世的底比斯，把腓力二世被刺看作是重新赢得独立的机会，开始展现出政局不稳定的迹象。为了赢得希腊同盟的承认，公元前336年末，亚历山大带领军队采取表面议和却暗度陈仓的策略，进入原被腓力二世统治的特萨利，他被承认为特萨利新的世袭统治者。亚历山大之后南下，底比斯投降，雅典也再次臣服。
亚历山大登位时，马其顿的国库正值资金紧缺。公元前335年，亚历山大在科林斯重新得到除斯巴达之外的希腊城邦同盟的支持，出征马其顿北部色雷斯。为东征小亚细亚稳固北部防线，并报复公元前338年当地特里巴利部落对腓力二世部队的偷袭和对战利品的盗窃，在多瑙河打败了特里巴利。
就在这一时期，雅典和当地强权底比斯，利用亚历山大死于多瑙河的谣言再次谋反。亚历山大从伊利里亚绕过马其顿，只用14天便到达底比斯。他与希腊同盟国彻底摧毁了底比斯，消除了威胁马其顿的三大希腊势力之一（另两个为雅典、斯巴达），把该国分给盟国，并让大部分底比斯邦民沦为奴隶。以军力支持底比斯的领袖阿卡狄亚随之被处死，已被封锁港口的雅典随后也放弃抵抗。不到两年时间，亚历山大就稳固了他在希腊的地位，给了所有反对他的人一个下马威。此后他东征时，后方只发生过一次有规模的骚乱。
希腊与波斯的敌对行为始于公元前6世纪，当时位于小亚细亚的自由希腊城邦沦陷于向西扩张的波斯王国。借父亲被波斯人刺杀和“解放小亚细亚希腊城邦”的名义，公元前334年亚历山大出征小亚细亚。
在小亚细亚，亚历山大和小部分部队首先访问了特洛伊，他和他从童年起就情谊深厚的亲友海菲斯提恩，分别祭奠了阿基里斯和《伊利亚特》中提及的阿基里斯的亲友帕特洛克罗斯。随后亚历山大与将军帕曼纽带领的其余部队会合，继续向波斯地方总督的要塞进军。
亚历山大在格拉尼库斯战役中亲自率领近卫骑兵“伙伴骑兵”队，领先与波斯骑兵交战，两位波斯总督被亚历山大和他的“伙伴骑兵”队杀死。亚历山大的头盔和帽缨被一位波斯总督的战斧劈掉。另外一位波斯总督在亚历山大身后偷袭时被亚历山大的部将克利图斯杀死。为恐吓服务于波斯人的希腊雇佣兵，亚历山大让部队屠杀了大部分希腊雇佣兵，其余则被押回马其顿强迫劳动。他将300领波斯铠甲作为给雅典娜的祭品送回雅典卫城，留下这样的字句：“来自亚历山大，腓力之子，和希腊人（除了斯巴达人）的奉献，从居住在亚细亚的野蛮人手中夺取。”
虽然与波斯部队相比敌众我寡，尽管存在许多不利因素，亚历山大仍对波斯军队致以一系列毁灭性的打击，最终取得了胜利。他的成功有三个主要原因。第一，腓力二世留给他的军队比波斯军队训练有素。第二，亚历山大是一位杰出的天才将领。第三，亚历山大本人具有英勇无畏的精神。虽然每场战斗初期亚历山大只在后方坐镇指挥，但一旦部队发动决定性进攻，他必身先士卒。这种冒险的战术使他屡次受伤，但士兵们感受到亚历山大与他们生死与共的精神，士气受到极大的鼓舞。
