远航归来半年以后，哥伦布组织第二次更大规模的西航。1493年9月25日，哥伦布率领1500多人，其中有传教士、官员和想去海外发洋财的贵族，带着枪支弹药、家畜、种子和生产工具，分乘17艘船，离开加的斯港。他们到加那利群岛后，立即向西南航行，经20个昼夜到达小安的列斯群岛的多米尼加岛、瓜德罗普岛和维尔京群岛的波多黎各岛，进行大规模的殖民掠夺。11月27日，船队驶抵海地，发现他们建立的殖民据点已被印第安人夷为平地，留下的39人全被消灭。哥伦布率领西班牙殖民者开始向海地的印第安人征收人头税，甚至加以屠杀或掳为奴隶。1496年3月，哥伦布从海地回到西班牙，由其弟巴塞罗缪代理总督职务。巴塞罗缪在海地南岸修建圣多明各城，作为西班牙殖民者统治西印度群岛的首府。1498年5月，哥伦布组织第三次西航到达特立尼达岛和委内瑞拉的奥里诺科河口，望见南美大陆。不久，他与西班牙政府发生龃龉，特权被取消，本人被逮捕押解回国。哥伦布获释后，又于1502年开始第四次西航，到达洪都拉斯、哥斯达黎加和巴拿马，1504年回到西班牙。
就在哥伦布西航期间，佛罗伦萨人亚美利哥·维斯普奇于1499—1502年间几次去哥伦布到达的地方考察，回欧洲后出版了一部游记，断定那里根本不是印度，而是“新大陆”。1507年，德国学者瓦尔茨·米勒按照亚美利哥的说法，称新大陆为“阿美利加洲”。哥伦布的错误纠正过来了，但加勒比海诸岛至今仍称“西印度群岛”，美洲的原有居民一直被称为“印第安人”。哥伦布的远航开辟了从西欧通向美洲的新航路，结束了美洲的与世隔绝状态，并为西班牙的海外掠夺和殖民统治奠定了基础。
四、麦哲伦的环球航行
哥伦布虽然开辟了通往美洲的新航路，却没有到达富庶的东方，也没有给西班牙立刻带来可观的财富。而达·伽马开辟直通印度的新航路后，却给葡萄牙带来惊人的利润。西班牙当局对此羡慕不已，希望也能找到一条直通东方的新航路，因而继续支持远洋探险活动。亚美利哥曾经设想，绕过新大陆的南端可以到达盛产香料的摩鹿加群岛（又译马鲁古群岛）。1513年，西班牙的美洲殖民地总督巴尔波亚（1475—1517年），率领探险队越过巴拿马地峡，在山顶上望见美洲西边一片汪洋，称之为“大南海”。他也相信，如能找到与“大南海”沟通的海峡，就可以到达盛产香料的东方了。1514年和1515年，人们为寻找那个海峡先后南航到阿根廷的拉普拉塔河口和圣马提阿斯湾。麦哲伦密切注意上述动态，随时准备完成这个任务。
费尔南多·麦哲伦（约1480—1521年），葡萄牙破落骑士家庭出身。1496年起在葡萄牙的航海事务厅供职，熟悉航海事业。1505—1512年，麦哲伦作为葡萄牙远征队的一名水手，前往印度、马六甲、苏门答腊、爪哇等地从事殖民活动，在海战中多次负伤，受到葡王的青睐。他到过摩鹿加群岛的布鲁、安汶和班达岛，熟知再往东就是一片汪洋大海。他相信地圆说，而且他的经历使他很容易联想到，经过摩鹿加群岛以东的汪洋就能到达哥伦布所发现的美洲；换句话说，摩鹿加就在美洲的西方，只要能找到通往“大南海”的海峡，从欧洲西航同样能够到达摩鹿加群岛。他向葡王提出自己的计划，遭到拒绝。1517年10月，麦哲伦愤而迁往西班牙。1518年3月，西班牙国王查理一世接见麦哲伦，并同他签订远洋探险协定。协定规定：任命麦哲伦为新发现地的总督和钦差大臣，有权得到新发现地全部收入（扣除开支后）的1/20和新发现6个岛屿中的2个；西班牙王必须为探险队装备5艘船（130吨的和90吨的各2艘，60吨的1艘），提供必需的物资、武器和保障供应人员。
