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百年战争期间（1337—1453年），巴黎大学陷入勃艮第派和王太子查理的阿曼涅克派两大派系间的仇隙，学生渐渐流失殆尽。由于战争中巴黎大学的学究们参与了对贞德的审判，将圣女送上火刑架，因此收复巴黎之后，查理七世及其后继者路易十一都表现出对大学的极度不信任。1437年查理七世撤销了大学的税务特权，1446年又废除了其司法特权，将大学置于议会的管辖之下，路易十一则大肆驱赶勃艮第学者，不可挽回地破坏了巴黎大学的国际性传统，他甚至干涉学者的讲课自由，这种状况一直持续到1483年路易八世登基。此后巴黎大学经历了王权不加干涉的十几年，1498年路易十二宣布重新整治大学的特权，次年，巴黎大学停课以示抗议，反而激怒国王，后者直接废除了教师的罢课权，自此，巴黎大学几乎特权殆尽，沦为世俗权力的掌中物，曾经有过的行会自治的“黄金时代”就此结束了[5]。

进入15世纪，欧洲民主国家逐渐形成，世俗统治者不断利用政治权力和行政程序干涉大学事务；教会日趋式微，更加重视从精神领域对大学的影响。1458年巴黎大学开设了研究希腊文学的讲座，但由于保守派的阻碍，探求古典文化和古代世界的早期人文主义思想在法国传播迟缓。1494—1515年法国寻衅意大利，王权在战争中不断得以巩固，弗朗索瓦一世趁战争之机向教皇莱昂十世征得向大学学位获得者授予教阶的权力，虽然战争以法国失败而告终，但它却成了“巩固法兰西君主制度的强心剂和诱发法国文艺复兴的催化剂”[6]。弗朗索瓦一世不满意巴黎大学保守派固守经院哲学并坚持顽固的教会制度，1530年他主持在大学之外建立了枫丹白露皇家图书馆和法兰西学院，致力于希腊语、拉丁语、希伯来语著作的译介，推动了人文思潮在法国的推广。

与文艺复兴遥相呼应的是16世纪风起云涌的宗教改革。法国人加尔文在路德宗教革新的基础上提出了“信仰得救”、“廉价教会”、新制学校等反传统的主张，赢得了众多追随者。“自治”也是加尔文教义中的重要理念，他认为“国家永远不应该成为触角遍及八方的大章鱼，把生活搞僵弄硬”[7]，政府应该尊重维护每一种生命形态，承认他们神圣的自主权，特别是各行业中的权威，而大学就是学术领域的权威。1562年，天主教在瓦西镇大肆屠杀加尔文派新教徒[8]，挑起了法国持续36年之久的宗教战争，大学内部也分裂出天主教派和胡格诺教派，巴黎大学成为两派相争的对象。战争直至1598年亨利四世颁布“南特赦令”才得以平息，此后法国开始奉行重商主义，推行财政改革，进行殖民扩张，王室的权力得以不断加强。亨利四世深谙大学的重要性，刚一上台就指定了一个六人小组为大学制定章程，这一工作于1600年完成，新制定的章程对各个学院各方面管理工作都做出了详实的规定，具有法律效力。到1715年“太阳王”路易十四去世时，法国经历了旧制时期最为辉煌的时代，成为欧洲最重要的政治和文化中心，而“王权对于学术的控制也达到了一个顶峰”[9]。