马尔克斯的名字与魔幻现实主义密不可分，而魔幻现实主义的称谓则是与《百年孤独》联系在一起的。作为马尔克斯展现其魔幻现实主义手法的代表作，《百年孤独》描述了虚构的马孔多镇布恩迪亚（亦译“布恩地亚”）家族百年七代的兴衰、荣辱与爱恨、情仇，揭示了文化与人性中根深蒂固的孤独。全书近30万字，其内容涉及社会和家庭生活的方方面面，被誉为“再现拉丁美洲历史社会图景的鸿篇巨制”。
《百年孤独》写的是布恩迪亚家族100年的兴衰史。西班牙移民的后代何塞·阿卡迪奥·布恩迪亚（亦译“霍塞·阿卡迪奥·布恩地亚”）和表妹乌苏拉（亦译“乌尔苏拉”）结婚后，乌苏拉担心他俩会像姨妈与姨夫那样因近亲结婚而生出长猪尾巴的孩子，因而拒绝与布恩迪亚同房。一次，布恩迪亚与邻居阿吉拉尔斗鸡并发生口角，阿吉拉尔就以他被老婆拒绝同房的事嘲笑他，他一怒之下用长矛刺死了阿吉拉尔。从此，死者的鬼魂日夜出没于布恩迪亚家，搅得他们寝食不安。为了躲避鬼魂，他们搬到了一个梦中曾见过的被称为“镜子城”的小村马孔多定居。不久以后，又有许多人迁居到马孔多，布恩迪亚家族也人丁兴旺，子孙满堂。在保守党和自由党于小镇发动的内战中，布恩迪亚的次子奥雷良诺率土著村民举行了32次起义，但均告失败。内战后，马孔多升格为市。铁路修通了，外国种植园主、冒险家蜂拥而至，布恩迪亚家族却由盛及衰，一代不如一代。到了第六代子孙奥雷良诺·布恩迪亚时，由于他和姑妈阿玛兰坦·乌苏拉近亲**，生出了长猪尾巴的女孩——这个家族的第七代。此时，奥雷良诺·布恩迪亚破译了吉卜赛人一百年前用梵语写就的羊皮密码。当他看到密码中所写的“家族的最后一人正在被蚂蚁吃掉”时，果然发现一群蚂蚁正将女孩咬烂后往蚁穴里拖。随后，一阵飓风将马孔多从地面上吹得无影无踪。命运注定百年孤独的家族，不可能在地球上第二次出现了。
《百年孤独》所展示的是一个建立在过去、现在和将来重复循环的象征框架中的迷宫般的现代神话。整部小说讲述的是马孔多由衰及盛、由盛及衰的历史，100年的历程，最后回到了原地。这是一个大循环怪圈。布恩迪亚家族中的前辈近亲结婚生出带猪尾巴的小孩，到第六代近亲结婚再生出带猪尾巴的小孩，这是一个大循环怪圈。时间的轮回重复，使小说隐含了无数大大小小的循环怪圈，所有的人与事都镶嵌于这些怪圈中，小说也就成了一个魔幻的世界。在小说所描述的这个令人迷惘困惑的魔幻世界中，既有古老的拉美文化心理与精神意识的凝结，也有哥伦比亚和拉美国家真实历史的展现；既有人类千百年生存斗争中积淀而成的深层情感、经验和原始意象的显现，也有现代人对人类前途与命运探索的焦虑与困惑。这是一部意蕴丰富的史诗性作品。
小说第一章的第一句话是：“许多年之后，面对行刑队，奥雷良诺·布恩迪亚上校将会回想起，他父亲带他去见识冰块的那个遥远的下午。”[189]接着在后面的几章中经常出现类似的时间叙述：“许多年之后，面对行刑队，阿卡迪奥将回忆起，墨尔基阿德斯给他念了几页那本深奥著作时他惊奇得震惊的情景。”“若干年之后，当他在病榻上奄奄一息的时候，奥雷良诺第二一定会记得六月份一个**雨连绵的下午，他踏进房去看他头生儿子时的情景。”……这些描述中，每一次都隐含了过去、现在与将来的时间循环与回归，每段所描述的内容先后又互成对照、互成轮回与循环，因而，这里描写的是一系列大大小小的循环怪圈。
