这次会议确立了马其顿对希腊城邦的统治地位，结束了希腊独立、自主的历史，开始了马其顿称霸希腊半岛的新时期。至此，希腊城邦时代完全独立的政治局面已经不复存在。公元前336年腓力普二世被刺，年轻的亚历山大在危难中登上王位。他用了一年多的时间恢复希腊的秩序，此后则潜心准备对波斯人的战争。
公元前334年春，亚历山大亲率3万步兵，5千骑兵，渡过黑海海峡来到亚洲。首战击败波斯军队于小亚的格拉尼库斯，接着用外交手段使小亚诸城不战而降。次年，亚历山大的军队到达叙利亚，波斯皇帝大流士三世率大军36万人迎战，两军会战于伊苏斯。亚历山大身先士卒，猛袭波军，大流士三世大败而逃。此后，亚历山大率军南下，用了约7个月的时间攻下腓尼基的推罗，然后征服埃及，使埃及摆脱了波斯人的统治。埃及的祭司们把亚历山大宣布为太阳神阿蒙之子，古代法老的合法继承人。公元前331年，亚历山大从埃及出发，穿过叙利亚，来到两河流域。双方在尼尼微附近的高加美拉发生激战，波军大败。亚历山大趁势占领了巴比伦和苏撒，次年又占领了帕塞波里斯，并将其付之一炬。大流士三世在向东逃跑途中为其属下伯索斯所杀。亚历山大终于摧毁了这个世界历史上第一个横跨欧、亚、非的大帝国。
公元前329年，亚历山大带领军队进入中亚，在那里转战三年。公元前327年，他又进兵印度西北部，由于当地缺乏统一强大的国家，所以根本无法抵挡亚历山大的进攻。次年，亚历山大率军沿印度河南下，并于公元前325年返回巴比伦。当亚历山大班师西向时，他已经创立了一个比波斯帝国更为辽阔的大帝国。
亚历山大东侵的直接结果是用其坚不可摧的马其顿方阵使当时世界上最强大的波斯帝国臣服于马其顿的威名之下，使其成为亚历山大帝国的一部分，从而彻底改变了西亚与地中海地区的相互关系，希腊文明在埃及和西亚地区开始广泛传播，产生影响。为了统治这一幅员辽阔的帝国，亚历山大把都城由希腊半岛的科林斯迁往巴比伦。
亚历山大帝国主要由马其顿、希腊和波斯帝国三部分组成，它的统治模式带有明显的三方混合的性质。在政治体制上，亚历山大实行了严格的君主专制政体，他本人就是帝国的国王。对于地方的统治，亚历山大基本上沿袭了波斯帝国的行省制，实行军事、财政和民政间的三权分离。各地的总督由亚历山大亲自任命。总督中既有马其顿人、希腊人，也有许多当地人。不过，当地人总督一般只管民政，军事和财政常常掌握在马其顿人和希腊人手中。为了预防不测，亚历山大还在一些重要地区驻扎完全听命于自己的军队，随时应对各种突发事件。
加强文化统治，促进文化交融是亚历山大关注的重点。在宗教上，他实行宗教宽容政策。在埃及，他亲自拜谒阿蒙神庙；在巴比伦，他向马都克神献祭，不干预当地的宗教信仰。在婚姻上，他鼓励马其顿人与帝国境内的其他民族联姻。他在中亚时，就与当地贵族的女儿罗克珊结婚。回到苏撒以后，他又与他的战友们一起举行集体婚礼。在他的鼓励下，大约有1万多马其顿战士与亚洲女子结为夫妻。[23]此后不久，亚历山大又把一些马其顿人、波斯人和其他民族的贵族召集起来，“让所有的马其顿人在他的旁边坐下，接下来是波斯人，然后是其他民族的贵族。他和旁边的人一起喝酒，也一起献祭。典礼由希腊占卜者与波斯祭司一同举行仪式。亚历山大做了许多祷告，特别是祈求马其顿人和波斯人应该像同伴一样和睦相处。”[24]亚历山大所推行的这种民族融合政策对于巩固刚刚建立起来的帝国是有一定好处的。
