毛文龙字镇南，祖籍山西太平，父亲行商于浙江钱塘时，生下毛文龙，是故，以浙江为其籍贯。据说，此人少小不喜欢读书，爱好谈兵。后来出走投奔叔叔，承袭了叔叔百户的职位。早年，在辽东明军中服役，曾经是李成梁的部下。萨尔浒大战之后，就在努尔哈赤颇有席卷辽东之势时，毛文龙毅然领命，带领不多的几个部下，深入努尔哈赤的敌后，开展游击战并建立根据地。他们活动在今日之朝鲜以及我国吉林、辽宁相接地区和辽东半岛的金、复、海、盖、旅顺等地，打得赢就打，打不赢就跑，骚扰得努尔哈赤一年数惊，日夜不得安宁。随着努尔哈赤种族歧视政策的愈演愈烈，毛文龙的部队也日益壮大，很有可能达到了几万人的规模，并在皮岛上建立起了军事基地——东江镇。“时时袭击建虏，有所斩获。”（谈迁《国榷》卷九十）
皮岛就是如今朝鲜的椴岛，据说之所以被称为皮岛，是因为“椴”字在朝鲜语中发“皮”音，又在很长时间里驻扎着明朝军队，于是在明代史籍中便被记为“皮岛”。翻开地图，可以很容易发现，这皮岛紧挨着朝鲜海岸，海上距离辽南地区近在咫尺，由此出发，或翻山，或跨海，骚扰起努尔哈赤来，实在是防不胜防。努尔哈赤建立后金汗国并将首都迁往辽阳、沈阳之后，皮岛和毛文龙简直就成了他的心头之患。毛文龙曾经率部一直深入到努尔哈赤大后方的老家附近，将敌人生产、生活、战斗之物资变成自己的物资，然后取道鞍山，翻过摩天岭，在距离辽阳和沈阳只有百十里地的地方再骚扰一番，一旦感觉疲劳或见势不好，便安然退入海中，扬帆远去。毛文龙屡屡得手，故极为嚣张。
这种情形对努尔哈赤刺激很大，因为毛文龙经常出没于图们江流域的延吉、辉春、图们、汪清一带地方，这里就是努尔哈赤的老家。只是努尔哈赤化家为国之后，家乡的青壮年人口已经大部分跟着他出来打天下了，留在那里的都是老幼病残，努尔哈赤很难抽调出兵力去防守那空虚的后方。而八旗铁骑又是典型善骑的北兵，对大海完全找不到感觉，因此长期以来，后金汗国基本都拿毛文龙毫无办法，努尔哈赤之所以不敢放心大胆地向西进攻，和毛文龙伸手就可以抚到自己侧后背上有着绝大关系。因此，大史学家谈迁才会记载下这样形容毛文龙的一段话：就像努尔哈赤身上的虱子，打不得又捉不到，虽然伤不了筋骨，却能够令人日夜不安。这也可以算是对游击战的经典描述了。
努尔哈赤曾经派人对毛文龙大谈明朝的腐败，并许以高官厚禄**毛文龙，结果被毛文龙严词拒绝。因此，毛文龙在时人的眼中颇有抗金志士的声誉。毛文龙的苏浙大同乡、大书画家董其昌曾经向朝廷报告说：“国家若能有两个毛文龙，则努尔哈赤便可灭，辽东便可复，那些投降了努尔哈赤的我国叛逆便只能束手就擒。”（《明史》卷二五九）当时，毛文龙确有胆略，其声望之高，远在早期的袁崇焕之上。由于这些不算小的功勋，毛文龙屡受嘉奖，官居总兵，挂将军印，授左都督，赐尚方剑，在皮岛开镇设将军府，规制如同内地，成为当时地位崇高且极为重要、受到朝廷特别重视的一支力量。
袁崇焕脱颖而出、后来居上，越来越不能容忍毛文龙，以至于必欲杀之而后快者，大约和下列情形有关：
可能是因为晋商、浙商善于经营理财，这毛文龙同样生财有术、天资不凡。在战火纷飞之际，这厮突然做起生意来，而且做得规模极大，使这位抗金志士不但成了位高权重的帝国重臣，还成了富可敌国的巨大富翁。
皮岛是朝鲜进入渤海湾、交通中国的海上要冲，也可以控制辽东半岛到山海关内的海上运输，两岸三地之间满载货物之商船乘风破浪经过此地者甚多。忽一日，毛文龙突然下令，对过往船只，不论大小，一律征收通行税。然后，更在军事重镇皮岛之上开设市场，以优惠政策召唤八方客商四处“逃人”前来贸易，以便征收货物税。结果，把一个他来之前荒无人烟的八十里皮岛，经营得熙熙攘攘、红红火火，据说常驻与流动人口达到了十数万人。
当时，大明帝国已经下令断绝了金、明两地的贸易往来，贩卖后金汗国土特产品是为非法，致使内地那些渴望用人参补养的有钱人，对那生长在辽东深山之中的植物根系望眼欲穿，价格高涨得超过了黄金。于是市场意识与嗅觉极其敏锐的毛文龙，不管三七二十一，立即将从后金汗国前来避难的“逃人”组织起来，成立采参队，由军队护送他们分批次乘坐军用船只，溯鸭绿江而上，于努尔哈赤起家的发源地登岸，入深山采参。回来后，毛文龙平价收购之，再送到胶东半岛各口岸乃至于京师间发售，一时间，毛文龙立成一方巨富。于是，昔日之志士，如今的富家翁，于皮岛之上，号称海上天子，以海上王自命自居自娱自乐。从此，文龙不思进取矣。
毛文龙对自己的作为理直气壮。原因是，他向朝廷报告说：自己手下共有二十万大军，请朝廷发饷，一年大约至少需要数百万两白银。这话说得多了，可能后来连他自己都相信自己确实有二十万名部下了，遂使朝廷万分难过。
