杨嗣昌正在为自己的计划失败导致福王之死而难过时，又一件事发生了。他一直追击的张献忠突然指挥军队出动，飞奔杨嗣昌的督师衙门所在地——襄阳。当张献忠到达襄阳附近时，襄阳城的守军还没有得到一点消息。张献忠先派出罗汝才截断郧阳与襄阳的增援路线，自己率领精骑，一日一夜飞奔三百里，直插襄阳。二月初，兵临襄阳城下，派遣十二名士兵冒充杨嗣昌督师衙门的差官拿着调兵文书入城。二月初四日半夜，城中内应放下吊桥，迎接大部队，襄阳不战而下。天明后，襄王朱翊铭被张献忠杀死，然后又扔到了火里烧成灰。
消息传到京城，崇祯皇帝又是痛不欲生。这个时候的崇祯觉得，大限似乎已经来了。杨嗣昌在干什么？他自己的督师所在地都被人拿下了，他现在到底在干什么？
杨嗣昌什么都没有干，而是在生病。从崇祯十三年（1640年）底至十四年（1641年）年初，杨嗣昌一病不起，濒于死亡。崇祯十四年（1641年）正月初六日，开始准备死亡。正月初八，他给崇祯写了一封信，信中满是悲愤与行将就木的无奈之辞。
想当初，他从京城出发之前，就已经和崇祯说过这样的话：臣此去当以死报效国家、臣当以身家性命尽力平寇等等。
当崇祯皇帝收到这封信时，才想起了杨嗣昌临行前的话。原来，一切早就已经注定。朝中大臣开始了向杨嗣昌的攻击，这群还在京城吃饱了上朝，歪着脑袋说话的大臣根本不知道杨嗣昌的处境，但他们知道杨嗣昌不是个好鸟。先是与清军议和，现在是屡失城池，这样的人应该押回朝廷杀掉。
他们不知道此时的杨嗣昌已经快要死了，死亡已经在倒计时。他的病完全是心力交瘁所致，明知无法力挽狂澜，却要硬着头皮去力挽狂澜，还要表现出胜券在握的样子，精神压力之大，非常人所能感受。让所有人都感到遗憾的是，他只打了一场玛瑙山的胜仗，从此以后，再没有打过一次胜仗。
当他以带病之身赶往荆州沙市徐家园休息时，就把一切大事都交给监军万元吉代理。万元吉问过他：“师相病情如何？为何不报知皇上？”
杨嗣昌吐出了两个字：“不敢！”
这是让人多么辛酸的两个字，它让一直想为朝廷安定出力但到了这个时候已经无力可出的杨嗣昌死不瞑目。该年二月初一，杨嗣昌病死于沙市徐家园，终年五十四岁。
崇祯对这位督师的死表示出了最大胸怀的敬意，专门下达圣旨，力排众议，给他极高的评价：“督师阁臣杨嗣昌，功虽未成，尽瘁堪悯。”并且发自内心地感叹道：“杨嗣昌死后，廷臣无能剿贼者。”后又在朝臣们对杨嗣昌的谴责下，追赠他“太子太保”头衔。
许多人都说崇祯皇帝刻薄寡恩，可从杨嗣昌身上，我们却看到了一位仁慈的帝王。但这一切已经变得毫无意义，杨氏父子为大明效力无怨无悔，可大明帝国真的是没办法救了，一对父子的死并不能挽回大明帝国向深渊滑去。
