过不久，张献忠吃饱喝足了，又开始造反。三年后，他打破了明军“十面张网”的大围剿，袭击襄阳，杨嗣昌病死。崇祯大为惊怒，派出丁启睿代杨嗣昌，将张献忠击败于英山。张献忠逃跑，该年六月，又在南阳之西山被左良玉击败，又逃。八月，又在信阳二败于左良玉，并且屁股上还中了一箭。
想要把他活剐了的丁启睿乘此机会，准备把他一网打尽。在丁启睿的疯狂进击下，张手下的将领都投降了。李自成趁此机会，不但兼并了张献忠的后方地盘，还把张的合作伙伴——另一造反首领罗汝才招到了自己的门下。
该年九月，张献忠再败于望云寨，他实在被人打怕了，也被人打光了。他想到了兄弟李自成。他想通过罗汝才的关系跟李自成借兵。李自成热烈欢迎他的到来，但对借兵一事的回答却是：你不如跟我混得了。
张献忠的黄脸更加黄了，与李自成大骂起来。这个时候的李自成可不是当初投奔他的李自成了，想要杀掉他。罗汝才看在跟了张献忠多年的份上，才偷偷选了自己的五百兄弟让张献忠赶紧逃跑。
张献忠这样才逃出了李自成的军营，离开李自成后，以自己“破襄阳，逼死杨嗣昌”的威名吸引了几个造反小头目，并逐渐展开行动，但范围明显缩小，只局限在河南北部。
崇祯十五年（1642年），他的机会来了。帝国军队的主力都去对付满洲人，他趁势在河南一跃而起，直取湖北。在他进攻汉阳前，李自成一直在攻打。张献忠为报上次李自成欲杀自己之仇，在李自成屡攻不下的情况下，出奇兵，先攻下了汉阳。
李自成恼火异常，看着手下人冷冷地说道：“谁能擒了张献忠，赏金一千两。”不久，张献忠攻占了武昌，自称大西王。
李自成听闻，更加恼火，给张献忠写了一封恐吓信：“老回回已降，曹操（罗汝才）、革里眼、左金王皆被我所杀，下一个就该轮到你了。”
张献忠接到书后，气得大喊大叫，在部将面前大揭了李自成当年走麦城托庇于自己的老底，声称要北伐擒李。事实上，在这个时候，李自成似乎已经没有了兄弟，他所举的几个人，比如左金王、革里眼都被他杀掉了，当初，这三股势力都是依附于他为他效力的。可他杀掉这几个人的手段很差劲。罗汝才，是他在命其队伍攻城的间隙中突然袭击，将其斩于自家营帐中的；左金王、革里眼则是在他摆下的一场鸿门宴中用乱刀砍死的。
老回回造反的时间比高迎祥还早，应该是造反人士里的“老资格”了，但还是险些被李自成杀掉。这几个造反首领这些年与李自成合作很融洽，想不到李自成居然把他们给做了。李自成自从得到几位知识分子后，实力就大增。张献忠虽然大喊大叫，但眼下无论如何还不能跟他闹翻。
他随即派人送了几箱子金元宝给李自成，李自成把金元宝留下了，也把他的人给留下了。张献忠当时就气得死去活来。
崇祯十七年（1644年），李自成在北京称帝，张献忠跑到四川成都也称帝。李自成在北京下的第一道征讨命令就是征讨张献忠。最后是，两个人还没来得及实现正面交手的壮举，李自成就已经像丧家犬一样逃出了北京。
又一年，李自成死掉了，连死在哪里别人都不知道。同一年，张献忠也死掉了。这对昔日的兄弟都败在了满洲人手里。
在他们死的前一年，他们各自在北京和成都干着同样的事情：一个是在拷打别人让人家交出财产，另一个是在杀人。
正在杀人的人就是张献忠，有人说，张献忠之所以会屠戮四川是因为嫉恨李自成在北京称帝，一时受刺激而变成性情凶戾残暴之人的。
当他在成都杀得昏天黑地时，曾立了一块碑（即后人所称的“七杀牌”），写下了自己杀人如麻的理由：“天生万物以养人，人无一德以报天，杀杀杀杀杀杀杀！”
