郑芝龙趁机投靠了李旦门下，成为李旦的部下，担任翻译。
在李旦手下，郑芝龙很快就脱颖而出。李旦很信任与器重，认他义子，交给一部分资产和船只让他到安南做生意，赚了很多钱，郑芝龙的地位也因此得到了巩固。
借着李旦的势力，郑芝龙就成为巨贾，往来于大明、倭国之间，并结识了倭国前幕府将军德川秀忠。
郑芝龙因此与倭国德川幕府拉上了关系，娶了平户藩家臣田川昱皇之女田川松。成婚翌年，即天启四年七月，便生下了一个孩子，这个孩子就是后世赫赫有名的郑成功。
天启四年初，郑芝龙受李旦之命，前往澎湖担任荷兰人的翻译及通事并因此跟荷兰人搭上线。
在此期间，他也曾帮荷兰人做过不少的坏事，帮助荷兰人在台湾海峡上截击过前去马尼拉的大明商船。
荷兰人撤退至大琉球岛南部大员（今台南安平，也即前文所说奥伦治城）后，开始驱逐以大琉球岛为根基的势力，其中与郑芝龙也有过短暂的冲突。
天启五年，荷兰、西班牙为了争夺大琉球岛的统治权发生战争，荷兰得胜，独占了整个大琉球岛。
而这段时间里，郑芝龙的实力也有了飞跃般的发展。
天启五年八月，大海盗李旦病死，郑芝龙趁机接管了李旦在大琉球岛的产业和势力。
而早在天启四年，郑芝龙加入了颜思齐集团，并于六月十五日，郑芝龙与颜思齐、杨天生、陈衷纪等二十八人拜盟为兄弟，颜思齐为盟主。(本章完)
