1640年，明清松锦之战爆发，1642年洪承畴在松山被俘，祖大寿在锦州投降。松锦之战标志着明朝在辽东防御体系的完全崩溃，在关外只剩下宁远一座孤城。
1641年，李自成攻陷洛阳，杀福王朱常洵。1643年十月年李自成攻破潼关，十一月占领西安。张献忠领导的农民军先是攻克了湖广地区，后又攻克四川，建立大西政权。1644年李自成在西安建立大顺政权，年号永昌。1644年（崇祯十七年）三月，农民军攻陷大同、宣府、居庸关。十八日，农民军攻克北京外城。次日凌晨，崇祯帝在北京煤山自缢，明朝灭亡。
打击贪官
朱元璋出身贫苦，从小饱受元朝贪官污吏的敲诈勒索，他的父母及长兄就是死于残酷剥削和瘟疫，自己被逼迫从小出家当和尚。所以，在他参加起义队伍后就发誓：一旦自己当上皇帝，先杀尽天下贪官。
后来他登基皇位不食言，果然在全国掀起轰轰烈烈的“反贪官”运动，矛头直指中央到地方的各级贪官污吏。他的办法很特别：
首先，朱元璋对贪污六十两银子以上的官员格杀勿论。当他发现御史宇文桂身藏十余封拉关系拍马屁私托求进的信件后，立即派人对中央各部和地方官府进行调查。结果显示从上到下贪污腐败现象极其严重，他龙颜大怒，立即诏令天下：“奉天承运，为惜民命，犯官吏贪赃满六十两者，一律处死，决不宽贷。”并称：从地方县、府到中央六部和中书省，只要是贪污，不管涉及到谁，决不心慈手软，一查到底。
其次，朱元璋敢于从自己身边“高干”开刀。明初的中书省下属吏、户、礼、兵、刑、工六部。由于大量留用元朝的旧官吏，以及一些造反起家的功臣。他们有恃无恐贪赃枉法。朱元璋大胆对这些官员进行惩处。
洪武十五年，户部官员与地方官府勾结，采取预先空白报表盖印后私自填充虚假支出数额营私肥己贪污财物。朱元璋发现后，立即将各地衙门管印的长官全部处死；副长官打百棍边疆充军。三年后，又查出户部侍郎（相当今天的副部长）郭桓和各司郎中（司长）、员外郎（副司长）与各地到中央缴纳课税的官员结成贪污团伙，采取多收少纳、捏报侵欺手段贪污国库物资折合粮食达两千四百万石的犯罪事实。他将这些贪官统统处死，各省、府、县牵连人员无一幸免，一时几万贪官人头落地，受到不同处理的人就更多了。洪武二十五年，户部尚书赵勉伙同老婆内外受贿十几万银两东窗事发，结果夫妻二人双双成了刀下鬼。
洪武十六年，刑部尚书开济接受一死囚家贿银万两，用另一死囚做替死鬼。他还勒索其他罪囚家人钱物，并导致一家20口人全部自杀的悲剧。洪武十九年，刑部郎中、员外郎受贿虚报死亡并私放两死囚。这些大贪官都被朱元璋斩首。
洪武十八年，工部许多官员借营建宫廷之机，采取虚报工匠工役人数天数多领工银，发放时克扣工匠银两私吞。朱元璋在一次突击检查中就查处侍郎韩铎、李桢贪污受贿案，并且带出中央专门派去监督工部的工科给事中。
洪武十八年，兵部侍郎王志把征兵之机当作生财之道，接受逃避服兵役的世袭军户所送贿银达23万两。朱元璋把他也送上断头台。
洪武十九年，礼部侍郎章祥，伙同员外郎辛钦，竟然私自侵吞皇帝赏赐公主婚礼的银两，也被朱元璋拿了个正着。
朱元璋为了监督各级官吏行为，专设都察院御史和六科给事中职位。然而这些监督部门也被腐败了。洪武十九年，都察院御史刘志仁奉命去淮安处理一宗案件。到达后他故意拖着案子不审，吃了原告吃被告，勒索两家许多钱物，还诱奸良家民女。后被朱元璋处死。朱元璋又查出六科有61个给事中存在不同程度的贪污受贿行为，一一做了处理。
第三，朱元璋发明“剥皮实草”的残酷刑法处置贪官。一天，朱元璋在翻阅一批处死贪官的卷宗时突发奇想：百姓痛恨的贪官一刀斩首太便宜了他们，何不采取挑筋、断指、断手、削膝盖等酷刑。他还创造了“剥皮实草”刑法，把那些贪官拉到每个府、州、县都设有的“皮场庙”剥皮，然后在皮囊内填充稻草和石灰等等物品。
