但是，日军的行动企图被美侦察机和澳大利亚观察哨发现了。美军立刻出动第61特混舰队迎战。24日，双方在瓜岛东南海域展开了瓜岛战役的第二次海战，美军称之为“东所罗门群岛海战”。战斗一开始，作为诱饵的“龙骧”号轻型航空母舰当即被美军轰炸机彻底摧毁。接着，美军的“萨拉托加”号和“企业”号航母则冲着倭国舰队开去。这时日军南云海军中将还以为美国的3艘航母都在集中攻击作为诱饵的“龙骧”号，于是下令发起猛烈的空中攻击，以歼灭美国的航空母舰舰队。美“企业”号早就严阵以待，舰上53架“野猫式”战斗机根本未参加对“龙骧”号的袭击，专门留在这一刻使用。只见它们已在浓密的云层中摆开阵势，和不久又赶来投入战斗的轰炸“龙骧”号航母的轰炸机一起，在空中等待日机的到来。
半小时后，日军近百架轰炸机和战斗机呼啸着冲了过来，早以严阵以待的美军机群立即迎了上去，双方展开了激烈的空战。与此同时，美军航母上的舰炮也对准日机猛烈射击。顷刻间，日军飞机有90架被击毁，其余飞机仓皇退去。
第一次攻势获胜后，美军乘胜连续作战，又轰炸了日军登陆输送船队，使日军这次作战企图完全破产。
这一战，美军“企业”号航空母舰被炸伤，瘫痪达2个月之久，同时损失了飞机17架。
日军夺回瓜岛的企图接连受挫后，仍不甘心，夜以继日向瓜岛增兵，企图进行陆地决战。日军向瓜岛的增援被迫改为以高速舰只利用黑夜输送的方式，倭国称之为“老鼠运输”，美国称之为“东京快车”。
从8月24日至9月4日，日军以这种方式将山口支队和清野市木部队分批输送完毕，从而使集结在瓜岛的日军兵力达6200多人。
由于日军明显地低估了岛上美军的实力，这支部队对亨德森机场发动了进攻。在这场称为“血岭”之战的行动中，美军陆战队以40人的代价把日军赶了回去，日军伤亡了1200人。这次惨败惊醒了东京，他们意识到瓜岛上的美军是一支数量可观的部队，日军如果不采取强有力的措施夺回瓜岛，将可能永远地失去它。于是，日军加快了“东京快车”行动，每夜通过所罗门群岛狭水道运送的日军多达900人。而美军陆战队处境极为不利，缺乏粮食和弹药补给，又极易受攻击。
此时，美军航母遭到日军潜艇偷袭，“黄蜂”号被击沉，“萨拉托加”号受伤。这样，美军在整个太平洋海域能够进行作战任务的航空母舰只剩“大黄蜂”号一只独秀了。悲观情绪开始在南太平洋战区美军高级将领中弥散。美太平洋舰队总司令尼米兹察觉到这种悲观情绪，飞抵南太平洋进行视察。在瓜岛，尼米兹很高兴地发现以范德格里夫特将军为首的陆战队员在供应极为匮乏、岛上条件十分恶劣的情况下，依然信心十足地守在阵地上，他当下向范德格里夫特保证说：“以现有的物资给你以最大限度的支援。”
在尼米兹的催促下，美南太平洋司令部从新喀里多尼亚的守军中抽调一个团增援瓜岛。10月11日夜间，美军护航船队与日军“东京快车”在瓜岛西北部埃斯帕恩斯角进行了一次较量。美军击沉日军一艘巡洋舰和一艘驱逐舰，美军损失一艘驱逐舰。13日，美护航船队和增援部队安全开入瓜岛。
倭国海军炮击瓜岛美军未成，反被击沉击伤数艘军舰，山本大将恼羞成怒，决定对美军采取报复行动。于是，他集合他的联合舰队——5艘航空母舰、5艘战列舰、14艘巡洋舰和44艘驱逐舰拔锚启航炮击瓜岛，为日陆军提供火力支援。连续三天夜间，倭国大批舰载机对瓜岛机场实施了大规模狂轰滥炸，日巡洋舰也向机场倾泻了数百枚重磅炸弹。机场上未及起飞的美机被击毁，两条跑道被炸得面目全非，油料库被炸得熊熊燃烧。美军损失31架“无畏式”轰炸机、16架“野猫式”战斗机和全部的“复仇者”鱼雷轰炸机。
