1931年，日本帝国主义者发动了九一八事变，占领我国东北，并不断南侵。梅兰芳乃于1932年举家南迁上海。1933年，为了鼓动抗战，他排演了《抗金兵》，在上海、武汉等地演出。
1935年2月，梅兰芳去苏联演出。因他表示不愿从陆路经过日寇占领下的伪满洲国到苏联，乃由苏联派来专轮接“梅兰芳剧团”从上海走水路到海参崴经西伯利亚到莫斯科。在莫斯科和列宁格勒共演出14场，演出剧目有：《打渔杀家》、《汾河湾》、《贵妃醉酒》、《刺虎》、《宇宙锋》、《虹霓关》等。在苏联，会见了文艺界、戏剧界的高尔基、阿·托尔斯泰、斯坦尼斯拉夫斯基、丹钦科、梅耶荷德、爱森斯坦和德国戏剧家布莱希特等，相互交流了有关戏剧艺术的意见。在苏联访问结束后，梅兰芳与余上沅继续到波兰、德国、法国、比利时、意大利、英国各国参观访问。在英国，他结识了戏剧家萧伯纳和美国黑人歌唱家罗伯逊。
1936年，梅兰芳在上海又排演了激励人们抗敌情绪的新戏《生死恨》，并带到南京、北平、天津、济南、长沙、武汉等地演出。
八一三淞沪抗战爆发后，梅兰芳感到上海也不是可以安居的地方，翌年初即率团去香港演出，并定居香港避难。1941年12月，日寇发动太平洋战争，香港沦陷。梅兰芳当即蓄起胡须，谢绝舞台。以后日本军方常来骚扰，他又返回上海隐居。南京汪伪政权的汉奸头子褚民谊和日寇几次来逼他演出，均遭到拒绝。不演戏，没有经济收入，他宁可卖房、卖古玩、卖画以维持生活，一直坚持到抗战胜利。
抗日战争时期，他虽迫不得已告别舞台，但并没有放弃对艺术的追求。
他时常请人吹笛子练唱；自己拉二胡琢磨唱腔；练拳、打球，锻炼身体，以保持自己的体型。这一时期，他还先后收新艳秋、言慧珠、李玉茹、顾正秋、梁小鸾及汉剧演员陈伯华等为弟子，教授剧艺。
1945年8月抗战胜利，梅兰芳当即高兴地剃须登台，与俞振飞和仙霓社的昆曲演员合作演出昆曲，庆祝胜利。此后又重组“梅剧团”到各地演出京剧。但不久，蒋介石政府又悍然发动内战。出于对现实政治的不满，他拒绝赴日本为美国的麦克阿瑟元帅和在南京的美国特使马歇尔演出。
1949年上海解放前夕，夏衍与戏剧家熊佛西一起动员梅兰芳留在上海，梅兰芳慨然允诺。
1949年5月27日上海解放，梅兰芳连演了三天戏，热情慰问解放军。
第一场演出结束，陈毅市长亲自到后台向他致谢。随后，他还出席了陈毅市长召开的“知名人士”座谈会。
6月下旬，梅兰芳随南方代表团第二团赴北平参加第一届全国文学艺术工作者代表大会。7月2日，文代会开幕，他当选为大会主席团成员。在大会发言中，他强调了戏曲改革问题。会上，他当选为中华全国文学艺术界联合会全国委员会委员、中华全国戏剧工作者协会常务委员、中华全国戏曲改进会筹备委员会常务委员。
9月初，他与京剧演员周信芳、程砚秋和越剧演员袁雪芬代表全国戏曲界出席了中国人民政治协商会议。他在会上发了言，并当选为全国政协常务委员。不久，他接受周恩来总理的安排，迁回北京定居，担任了京剧研究院院长。
