藩国割据势力与统一国家权力的矛盾进一步发展，终于在景帝前元三年（公元前154年）爆发了吴、楚七国之乱。吴王刘濞于高祖十二年受封，至此在诸王国中最强。吴有豫章郡铜山，“濞则招天下亡命者，益铸钱，煮海水为盐。以故无赋，国用富饶。”又收买人心，庇护罪人，为其卖命。“百姓无赋，卒践更，辄与平贾。岁时存问茂材，赏赐闾里，他郡国吏欲来捕亡人者，公共禁弗许。”处心积虑经营达四十年，故敢于与朝廷对抗。文帝时，①《汉书·南粤传》。
②《汉书·南粤传》。
①《汉书·贾谊传》。
②齐文王卒，无子嗣，文帝分齐为六国：齐、济北、菑川、胶东、胶西、济南。③淮南厉王之子刘安嗣立为淮南王，再分出立刘勃为衡山王，刘赐为庐江王。即借故不朝。晁错继贾谊之后，在他任太子家令时，也一再建议对吴国实行削地，文帝未予采纳。
由于吴王跋扈，景帝时，晁错又上《削藩策》，认为诸王“削之亦反，不削亦反。削之，其反亟，祸小。不削，反迟，祸大。”景帝三年，用晁错之策，削楚王戊东海郡，削赵常山郡，削胶西六县。依次将削吴。于是吴王刘濞联合楚、胶西等国谋反。及削吴会稽、豫章郡书至，吴王遂起兵，诛杀汉朝派出的二千石官员。胶西、胶东、菑川、济南、楚、赵亦一齐反叛。吴首先发兵于广陵（今江苏扬州），吴王下令军中：“寡人年六十二，身自将，少子年十四，亦为士卒先。诸年上与寡人同，下与少子等，皆发。”举全国士卒共二十余万人，又南使闽、南越，亦发兵随吴。吴兵西渡淮河，并合楚兵，发使致书各诸侯国，称他夜以继日准备三十余年，他的财物“诸王日夜用之弗能尽”①，若各诸侯需赏赐部下，吴可尽量提供。并提出，重赏能捕斩汉诸将大臣及率军或城邑投降者。以诛晁错而清君侧为名，合兵向西。吴、楚共同进攻忠于汉朝的梁国，破棘壁（今河南柘城县境），杀数万人。
七国反，朝廷震动。景帝命太尉周亚夫率三十六将军东进击吴、楚，派郦寄击赵，栾布击齐，拜窦婴为大将军，屯守荥阳，策应前方。亚夫至洛阳，询问父周勃的宾客邓尉，接受他的建议，不与吴、楚兵争锋，坚壁昌邑南（今山东金乡县境），派轻兵切断淮、泗要道，截断吴军粮食供应线。梁国独当吴、楚大军前锋正面，向亚夫求援。亚夫坚守，不派援兵。梁孝王乃命韩安国、张羽率军与吴军作战，得小胜。吴大军欲西进，梁孝王坚守不下。吴军转攻昌邑，亚夫亦坚壁不肯战。吴兵远离后方，给养断绝。吴粮绝卒饥，多叛散，乃引兵退走。亚夫出精兵追击，大破吴军。吴王濞弃军逃至丹徒（今江苏丹徒），最后死于东越。楚王戊军败自杀。从乱起三个月即被迅速平定。当吴、楚发兵情势紧急时，景帝因听袁盎①进计，误杀了晁错。
吴、楚七国反叛的爆发和平定，是西汉藩国割据势力恶性发展的最后溃败。反叛平定后，吴、胶东、菑川、济南、赵等国除。朝廷乘平乱的余威，免除了各王的行政权力，规定诸侯王不再治民，消减了王国官吏，改称王国的丞相为相。从此诸侯王强大难制的局面大为缓和，汉朝统一国家得到进一步巩固。
梁孝王刘武是文帝少子，景帝之弟，极受宠爱，王四十余城，居天下膏腴地，拥财巨万，珠玉宝器多于京城。他广招四方豪杰之士，如吴人枚乘、严忌，蜀人司马相如等，都是梁国宾客。这次在平定反叛中全力阻挡叛军西进，以至亲为拱卫皇室立了大功，于是更加骄纵，在梁国内出入都用天子仪节，随从者千乘万骑。窦太后曾出言，要景帝身后传位给弟孝王。以后，梁孝王闻说袁盎对景帝进谏，不能改变立子而立弟，孝王竟与宠臣羊胜、公孙诡商议，派刺客十几批到长安，刺杀袁盎及其他朝臣十余人。计谋被查觉之后，景帝对他疏远。景帝中元六年（公元前144年）四月，梁孝王卒，朝廷分梁国为五①。
