孙权接受抵抗派鲁肃的建议，将受命去鄱阳的周瑜召回商讨对策。周瑜反对投降，极力主战。他向孙权一再强调割据江东的可能性。他说，江东地域辽阔，兵精粮足，内部安定，政权巩固。曹操名为汉相，实是汉贼。孙权雄才大略，完全可以继承父兄基业，为朝廷扫除污秽。他还认为，曹操有一系列的致命弱点。比如北方没有完全平定，后方并不很稳固，特别是关西的马超、韩遂尚在函谷关以西骚扰，使曹操放心不下。除有后顾之忧外，曹军还面临许多无法克服的困难：他的将士主要是北方人，来到南方，“舍鞍马，杖舟楫”，同习于水战的江东军队交锋，是舍长用短。由于北方人不能适应南方的水土，容易发生疫疾。曹操违犯兵家作战的大忌，不顾后果，贸然用兵，必然自食恶果。周瑜又戳穿了曹操所谓八十万大军的骗局，指出他的实际兵力不过十五六万人，而且久战疲敝，战斗力不强。刘琮的荆州降兵至多七八万人，也疑虑重重，士气很低。固然曹军人数略多一些，但实际并不可怕。周瑜坚决向孙权请战，表示只要拨他五万精兵，就可以打败曹操。周瑜的分析振奋了孙权的精神，坚定了破曹的信心。孙权用刀砍去奏案的一角，警告劝降的臣下说，谁再敢说迎接曹操的话，下场就和这个桌子一样。他亲热地拍着周瑜的脊背说，公瑾，你的话说到了我的心里。别人都是在为自己打算，只有鲁肃和你才与我同心同德。让我马上召集五万精兵尚难办到，目前三万人马，我已选好，战船军粮都非常充裕。你和鲁肃、程普先行一步，我继续筹划兵源给养，作你们的后援。当即，周瑜、程普被孙权任命为左、右都督，分领大军逆流西上，和刘备并力，迎击曹军。
在樊口（今湖北鄂城附近），周瑜所率的江东水师与刘备的军队会合。
孙刘联军合计五万人左右。
赤壁立功曹军船舻相接，浩浩荡荡，顺流而下。在赤壁（今湖北武昌县西赤矶山），曹军和孙刘联军相遇。周瑜的推测成为事实，疫疾已在曹军中流行，生病的人很多，战斗力大受影响。结果两军交锋，曹军初战失利。曹操将大军退到江北的乌林（今湖北洪湖县东北，长江北岸邬林矶），上岸安营扎寨，与进逼而来的联军隔江对峙。
两军僵持的局面对人孤力单的联军不利。周瑜的部将黄盖建议说，敌众我寡，不宜在这里同敌人持久消耗。曹操针对北方军士不习水战的缺陷，采用方连战舰，首尾相接的方式进行补救，这样就为我们提供了可以用火攻打败他的机会。周瑜采纳了黄盖的建议。
黄盖按照与周瑜制定的计策，写信给曹操表示愿意归降。曹操没有识破这是诈降计，答应接受黄盖。黄盖预先将几十艘小船内塞满薪柴，灌上鱼膏，外面用帷幕、旌旗遮掩好。然后，他选择了一个东南风猛烈的夜晚，率领着船队向江北冲去。在离北军二里的水面上，黄盖命令各船同时点火。火猛风烈，船行如箭。由于曹军以为是投降，没有防备，结果小船点燃了他们的战舰。刹时间大火腾空而起，火舌向对岸舔去，很快延及曹军的营垒。江北顿时陷入一片火海之中。曹军将士乱作一团，被烧、淹死者难计其数。曹操猝不及防，无心迎敌，索性命人把未被点燃的战船和不便带走的军需付之一炬，带着残部向北败逃走。联军在刘备、周瑜的带领之下，水陆并进，一直追到南郡。曹操不愿在荆州久留，遂任命曹仁把守江陵，自己则撤回北方去了。赤壁一战，曹军损失严重，死亡的人数超过一半。战死之外，还有大批将士因饥饿、疫疾而命丧黄泉。战争的胜利，加强了孙氏政权在江东地区的割据地位，也使刘备避免了覆亡的危险。赤壁一战，周瑜的英名传扬天下。
