东晋皇朝却没有对孙恩打开建康城门。相反，东晋任司马元显为中军将军，命令世族头面人物，徐州刺史、卫将军谢琰（谢安之子）兼督吴兴、义兴军事，率军东征。北府兵著名将领，南徐、南兖二州刺史刘牢之，也从京口发兵。起义军在无准备的情况下猝然应战，首战即告失利，谢琰于隆年三年（399）十二月攻下义兴，杀害义军将领许允之；接着又攻破吴兴，起义军将领丘尩被迫后撤。谢琰与刘牢之步步紧逼，所征必克。谢琰为稳妥起见，屯兵乌程（今浙江吴兴南二十五里），遣司马高素率兵配合已攻克吴郡的刘牢之，向钱塘江推进。
孙恩闻讯，既不组织反攻，又未积极设防。他寄希望于钱塘江天险，企图仿效越王勾践，保有会稽，割据江东。结果刘牢之很快就率军渡江。孙恩马上就作出放弃浙东根据地的决定，并用曹操被周瑜击败后所说的“孤不羞走”的话为自己的指挥无能开脱。起义军和家属二十余万人仓促东撤，不得不丢掉大量辎重、宝器和女子。追击的官军竞相争夺宝物和女子，孙恩因而幸免于全军覆灭，率众登船逃到海岛。起义军却丧失了浙东地区，留守的义军将领陆瑰、丘尩、沈穆夫等均遇害。刘牢之纵军烧杀抢掠，致使东土郡县“城中无复人迹，月余乃稍有还者”。这样，旬日间占有八郡，人数达数十万的起义军，在晋军的进攻下，几乎未进行任何有效的抵抗，就被击溃。起义军所取得的大好局面也几乎丧失殆尽。究其因，与孙恩的骄傲轻敌，无战略眼光和指挥失误不无关系。
孙恩撤回海岛，重整军事，“伺人形便”。东晋王朝担心他再次登陆，任命谢琰为会稽太守、都督会稽临海东阳永嘉新安五郡军事，率徐州文武将吏戍守浙东沿海地区。谢琰凭借资望，骄奢淫逸，无“绥抚之能”，又“不为武备”（《晋书·谢琰传》）。因此，隆安四年（400）五月，孙恩率军从浃口（今浙江镇海东南）一举登陆成功，直指余姚，攻破上虞，进至距山阴县以北仅三十五里的邢浦。谢琰派参军刘宣之拒战，义军失利。数日后，义①《资治通鉴》卷一一一安帝隆安三年。
军再攻邢浦，打败上党太守张虔硕，乘胜向山阴进军。谢琰亲自出战。在山阴之役中，孙恩首次表现出他的军事指挥才能。他抓住谢琰骄傲自持、急于求胜的心理，诱敌深入到狭隘的塘路，使官军不得不鱼贯而进，难以发挥步骑优势。义军则可充分发挥擅长水战的特点，在兵舰上发箭猛射，切断官军的进退之路，继而加以围歼。结果官军大败，谢琰和其二子均死于阵中。山阴之战的胜利，使起义军士气大振，沉重地打击了东晋皇朝的统治。
东晋皇朝为了防止“郡民复应恩”，加紧了对起义军的镇压活动。吴兴太守庾桓残杀男女数千人，以削弱起义军在吴兴的群众基础，迫使孙恩转攻临海。朝廷派冠军将军桓不才、辅国将军孙无终、宁朔将军高雅之围攻堵截。五月至十月，两军相峙，不分胜负。十一月孙恩在余姚击败高雅之。高雅之丧众十之六七，退守山阴。朝廷任命刘牢之为都督会稽等五郡军事，率军征讨。孙恩避开强敌，又撤回海岛。刘牢之屯兵于会稽上虞，派部将刘裕戍守句章（今浙江宁波市南）；吴国内史袁山松筑沪渎垒（今上海市），以备孙恩。浙东又重新被官军所控制。
由于义军在富庶的浙东地区未有立足之地，不仅人员和物资补充发生困难，而且其影响的范围也比较有限。孙恩为改变这一局面，于隆安五年（401）二月再次出浃口，攻句章。刘裕带领守军拼死抵抗，刘牢之及时增兵解围，孙恩复撤回海岛。三月，孙恩又北上海盐（今江苏海盐）。刘裕亦沿海岸线北上，于海盐筑城。孙恩轻举攻城，失利，部将孙盛被杀。刘裕寡众，恐久战难支，遂空城设伏。孙恩中计，大败于海盐，不得不转攻沪渎。刘裕也弃海盐，追踪北上，与义军纠缠。孙恩为摆脱刘裕牵制，猛攻裕军，全歼其先锋，刘裕所部亦死伤且尽，损失惨重，一时无力再与义军对抗。
