当时司马睿占据的只是下游扬州一带。上游的广大地区有流民势力在活动，也有洛阳朝廷署置的都督刺史。没有稳固的上游，下游建邺就无安全可言。永嘉五年，司马睿以王敦为都督征讨诸军事，统甘卓、周访等沿江西上。至江州，与华轶的势力相遇。
华轶也是东海王越的亲信。永嘉中任江州刺史。“在州甚有威惠，州之豪士接以友道，得江表之欢心，流亡之士赴之如归。”华轶如此有势力而“自以受洛京所遣，而为寿春所督，时洛京尚存，不能祗承元帝教命。”①尽管同属一个派系，但新的利害已使他们势同水火。
陶侃丧期满后，也与东海王越拉上关系。司马越以他为参军，督护江州诸军事。有了这层关系，再加上陶侃的声望，华轶表陶侃为扬武将军，率兵三千，屯夏口。而陶侃的侄子臻当了华轶的参军。
华轶与司马睿矛盾越来越尖锐，陶臻“惧难作，托疾而归，白侃曰：‘华彦夏（轶字）有忧天下之志，而才不足，且与琅邪不平，难将作矣。’”陶侃觉得背弃华轶，有违忠义，因此十分生气，“遣臻还轶”。陶臻却偷偷跑到建康。这使司马睿“大悦，命臻为参军，加侃奋威将军，假赤幢曲盖轺车、鼓吹。侃乃与华轶告绝”。
陶侃的“告绝”，使华轶元气大伤。华轶兵败被杀，陶侃也官升龙骧将军、武昌太守。陶侃曾宣言“资于事父以事君”，但关键时刻仍背弃华轶。对陶侃的这种行为，当时人无所指斥，史家亦未加以诟病。这说明，两晋时①《晋书·刘弘传》。
①《晋书·华轶传》。
期士族官僚行事以家族门第利益为归依的风气之盛。
永嘉五年（311），司马睿占据了江州。但上游荆、湘两州的大部分地区为杜弢率领的流民起义军所占据。王敦即督陶侃、周访等进击杜弢。
时荆州刺史周f被杜弢围困在寻水城。陶侃遣军击之，杜弢退却。陶侃对诸将说，杜弢必由陆路偷袭武昌。因此率军抄近路连续行军三昼夜，在武昌周围埋伏下来。杜弢果然来攻，陶侃率伏兵出，大破之，获其辎重，杀伤甚重。杜弢败军退入长沙。王敦即表陶侃为南蛮校尉、荆州刺史。
陶侃初战即获大胜，刘弘十余年前的预言竟得以实现，于是乎有些飘飘然了。没想到他的部将王贡背叛了他。王贡联合流民军偷袭，侃兵大败。再战，陶侃的坐船也被叛军钩住。幸亏他跳上一只小船才得以逃脱。这次惨败使他刚得到的官职也被革掉。但王敦感到，要消灭流民的起义，还是非得陶侃不可。于是，他让陶侃“白衣领职”。
陶侃率周访等入湘，与杜弢交成，所战连捷。建兴三年（315）杜弢起义终于被陶侃镇压下去。这时，长江上游的荆、湘、江等州已在王敦控制之下。司马睿割据江南的形势已成。在这个过程中，陶侃无疑是起了重要作用。正当陶侃踌躇满志准备赴荆州上任时，一出“狡兔死，走狗烹”的旧剧又在他身上重演。
陶侃“将还江陵，欲诣敦别，皇甫方回及朱伺等谏，以为不可。侃不从。敦果留侃不遣，左转广州刺史、平越中郎将”。王敦不欲陶侃掌荆州，是怕其功高难制。另一方面主要是因荆州处上流形胜，王敦正欲专制朝权，当然不愿荆州假手他人。
王敦以其从弟王廙为荆州。陶侃都将以王敦处事不公，起兵抵制。王敦认为这是陶侃指使，“披甲执矛，将杀侃，出而复回者数四。侃正色曰：‘使君之雄断，当裁天下，何此不决乎！’因起如厕。”王敦佐吏提醒说陶侃的亲家周访正统兵在豫章，若陶侃被杀，周访决不善罢干休。王敦才改变主意，设宴欢送。陶侃见得以成行，连夜便发。途经豫章，见周访，不禁泪流满面：“非卿外授，我殆不免。”
