有一次，元帝赐给太子一部《韩非子》，庾亮婉转地对太子说：“申、韩冷酷无情，败坏社会风气，殿下不必去读它。”又有一次，庾亮奉使到芜湖与王敦商议国事，两人原来各坐一旁，谈着谈着，王敦喜欢上庾亮，不禁凑到了他的跟前。送走庾亮，王敦赞叹说：“庾亮比裴贤明多了！”以后，王敦还上表举荐他为中领军。
王敦以诛刁协、刘隗为名举兵攻入建康，元帝郁郁而死。元帝死后，司马绍继立，是为明帝。明帝任命庾亮为中书监。中书监是一个炙手可热的职位，原来由王导担任。庾亮深知王氏兄弟对自己怀有戒心，这个中书监是万万当不得的。他立即上表辞让。明帝见庾亮态度很坚决，只好作罢。不久，庾亮又借口养病，向朝廷告假。
太宁元年（323），王敦谋反的消息不断传来建康，明帝暗中进行反击准备。东晋王朝的兴废与庾亮的利益息息相关。他名为养病，实际上时时刻刻关注着政局的变化。这时，在王敦身边任记室参军的老朋友郭璞请假归来，庾亮邀约温峤找他。郭璞的卜筮之术名闻遐迩，据说非常灵验。庾、温两人求他占占王敦的吉凶，郭璞摆弄一番，摇摇头说：“算不出来。”两人又求他占自己的吉凶，稍顷，郭璞说：“大吉。”告别了郭璞，两人议论说：“郭璞说算不出王敦的吉凶，或是不便明说，或是王敦不敢动手了。而我们将要参加辅佐皇室削平王敦的义举，却得了吉兆，可见这次义举一定会得到成功。”
在庾亮、温峤等人的支持下，太宁二年（324）六月，明帝发布讨伐王敦的诏命，任命庾亮以中书监领左卫将军，与诸将共同抵御王敦的心腹钱凤。不久，王敦病死，王敦的另一个心腹沈充败逃吴兴。明帝又任庾亮为假节、都督东征诸军事，追击沈充。事平之后，明帝论功行赏，封庾亮为永昌县开国公，赐给绢五千四百匹，庾亮谦让不受。
明帝不愿当傀儡皇帝，他着手调整内外军事将领，任命宗室南顿王司马宗为左卫将军、舅父虞胤为右卫将军，统领京城宿卫禁军；任命寒门出身的将领陶侃镇守荆州，控制荆楚地区的军事力量。庾亮被拔擢为护军将军，但反而失去实权。他和司徒王导都很不满意，曾经在明帝面前流短飞长，说司马宗等人的坏话。明帝大不以为然，对司马宗、虞胤更加信任了，甚而把宫门的钥匙全交给他们掌握。明帝生病的时候，有一天夜里，庾亮声称有事要进宫见明帝，派人向司马宗索取钥匙，司马宗不但不给，还大声斥责来人说：“这宫门难道是你家的门户，可以随随便便进出的吗？”庾亮一听，更加愤愤难平。
明帝病重，不愿人家去打扰他。群臣进宫，司马宗、虞胤一概挡驾。明帝如有不测，皇位由谁继承？庾亮不觉心急火燎，他怀疑司马宗、虞胤以及司马宗之兄——西阳王司马羕有阴谋。于是不顾宿卫禁兵的阻抗，强行闯入禁内。一见明帝，泪水止不住簌簌而淌，他便咽地说：“西阳王羕、南顿王宗居心叵测，策划排斥大臣，谋取辅政大权，这件事关系社稷安危、国家兴亡，臣恳请陛下予以贬黜。”明帝心中一震，若有所悟，但默然不作声。不久，明帝病危，传诏引太宰司马羕、司徒王导、尚书令卞壸、车骑将军郗鉴、护军将军庾亮、领军将军陆晔和丹杨尹温峤入宫。明帝宣布以他们七人辅佐太子，轮流统领禁兵宿卫宫殿，免去司马宗、虞胤的左、右卫将军之职。拜卞壸为右将军，庾亮中书令、加给事中，陆晔录尚书令。
也许明帝对身后的安排是经过深思熟虑的，七个辅政大臣中，有宗室，有外戚，有南、北士族，使之相互制约，可以防止个人擅权。然而事与愿违，明帝一死，东晋大权落到了庾亮的手中。
