大明中兴二年，即公元1646年，农历九月二十一，桂王出兵十二万，分兵两路，分别攻击长江北岸的安庆与湖广南部的长沙城。
攻击安庆城的桂王部队由桂王心腹丁魁楚统帅，一共五万人，他们在渡过长江之后，便猛攻安庆城。
安庆城守将为镇虏军将领马满原，城中守军共一万余人。
两军激战十日，不分胜负，随后罗横派来三万援军，与城中镇虏军夹击城外桂王军队，激战一日，桂王军大败，当其准备渡江返回长江南岸之时，却又遭到郑森部下施琅舰队的攻击，损失惨重，虽经苦战退回南岸，但已溃不成军，五万人只剩下了不到两万。
就在安庆之战临近结束的时候，长沙之战打响。
攻击长沙的是桂王的禁军将领何腾蛟与堵胤锡，而桂王的另一名心腹王坤则作为监军随军前来，督促二将作战。
由于桂王军人数超过七万，比困守长沙的镇虏军五千人多出十余倍，因而长沙城在苦苦支撑了五天之后，终告陷落。
但桂王军并未能在长沙站稳脚跟，在长沙被其攻克后不到十天，林清华亲自率领十万镇虏军攻击长沙，其中有三万人为战斗力强悍的嫡系部队，而其他七万为新招募的新军。
战斗仅仅进行了三天就结束了，镇虏军依靠一百门大炮轻易将城墙轰开，并与脱城而出的桂王军激战数个回合，终于将其彻底击溃，俘虏降兵两万人，而且其统兵大将堵胤锡也被俘虏，监军王坤化装成乞丐，才得以从南部逃脱。
当何腾蛟率领残部退回出发地吉安，并收拢兵力后，方才得知本部兵马仅剩下三万人。
取得大胜的镇虏军士气如虹，一鼓作气向东挺进，一举攻克江西重镇南昌，并派一部顺赣江而下，依次占领沿途临江、吉安、赣州等城，将桂王的残余兵马从江西西部及南部彻底清除。
至此，林清华已坐拥中原大部地区，其势力北至河套，南达湖广永州、江西赣州一线，西控川康，东抵扬州，其已经成为整个中原地区实力最为雄厚的军阀。
与林清华协同作战的郑森势力也得到了大发展的机会，其不仅占领了整个福建地区，而且趁着桂王兵马西进，东部空虚之际，发兵六万，向北进军，进抵浙江南部，占领了钱塘江以南大部地区，并一举攻克杭州，再次成为了杭州的主人。
作为彻头彻尾的失败者，桂王不仅失去了他的江西与浙江的大部分地区，而且损兵折将，其军队人数则由最高时期的二十八万人，迅速下降为十一万人，而且由于失地甚多，粮饷来源越来越少，因而其不得不加紧了对己方控制地区的搜刮，百姓的赋税负担迅速增加，不仅普通地区无法承受这种沉重的赋税，就连一向富庶的苏州一带也怨气冲天，再加上桂王疯狂的拉丁当兵，使得其控制地区的士民怨声载道，离心倾向也越来越严重，各地百姓的抗税抗税暴动也大量增加，山雨欲来风满楼，本已风雨飘摇的大明帝国更加的动荡不宁。
就在中原南部战事激烈的时候，已经占领北方的满清也不甘落后，以摄政王多尔衮为首的主战派越来越强硬，他们认为如今南方战事激烈，而河南、陕西必然空虚，因此便再次集兵二十余万，分兵两路进攻明朝。
一部清军八万人由恭顺王孔有德率领，佯攻由罗横部镇虏军固守的徐州城，并派一部佯攻开封，妄图吸引镇虏军注意力，以策应清军主力。
清军主力十一万人则由满清摄政王多尔衮亲自率领，他们逼开黄河西部严密防守的明军部队，于当年农历十一月初三由山西大同行军至河套东北部，隔黄河窥伺陕西。
十一月初六，漠南蒙古诸部六万余人抵达河套地区，十一月初七，两军汇合。
十一月初九，清军利用黄河结冰，从黄河河面直接渡河，进入明军兵力空虚的陕北，并与早已在此驻扎的陕北绥靖督师王永强的三万人马发生战斗，王永强部寡不敌众，战斗仅一个回合，就被击溃，数万人狼狈向南退却。
十一月十三日，清军攻克榆林，十四日克绥德，十六日占领安塞。
