咸淳十年十二月，元军攻破鄂州，度宗诏令天下勤王。李庭芝首先响应，遣兵人卫京师，以激励各地军帅。德?元年(公元1275年)春，贾似道兵溃于芜湖，沿江诸将官或降或逃，没有一人能够坚守，而与之形成鲜明对比的是李庭芝所辖郡县的大多数将领都能坚守城垣。但元军势不可挡，形势越来越不利于扬州。不久，有个叫李虎的人持元军的招降榜进入扬州，被李庭芝杀死，招降榜也被烧掉。
其后，总制官张俊出战，兵败降元，持孟之缙的书信来招降，李庭芝气愤不已，焚其书信，将张俊等5人在街市斩首示众。同时，李庭芝调派苗再成率部战于城南，许文德率部战于城北，姜才、施忠则率部转战城中。
为了激励士气，李庭芝还时常发放金帛牛酒犒赏将士，因而人人为，之奋死拼杀。朝廷也送督府钱款前来慰劳，并且加封李庭芝为参知政事(副相)。七月，朝廷以知枢密院事之职调李庭芝进京，让夏贵镇守扬州，但夏贵不来，事情只好作罢。
十月，元帅阿术率军驻扎镇江，以扼制淮南的宋军。但阿术久攻扬州不下，只能在扬州城外筑起长围，又断绝扬州和高邮之间的粮道，想通过实行长久围困，使其粮尽援绝而不攻自破。
果然，围困不久，扬州城中粮食耗尽，死者满道。而南宋朝廷方面，南宋谢太后以恭帝的名义向元朝请降，元军进入临安。三月，恭帝以及皇亲、官员等数千人被押解北上。五月，恭帝被元世祖降封为瀛国公。南宋实际上已名存实亡。
谢太后和瀛国公赵显送来诏谕，劝李庭芝投降，李庭芝登上城楼大义凛然地对来使说：“我奉诏守城，没听说过有诏谕投降的。”遂拒绝降元。接着，当谢太后与瀛国．公被押往大都(今北京)，行至瓜洲时，太后又诏令李庭芝说：“先前曾诏卿纳款投降，很久没有听到答复，难道是不理解我的意思，还是想捍卫边疆呢?现在我与皇帝都已臣服，卿尚为谁守之?”李庭芝不予理睬，下令士卒发弩箭射击来使，射死一人，其余吓得纷纷退去。李庭芝又与姜才召集将士，涕泣发誓，准备夺回谢太后和瀛国公。姜才出兵与元军激战，但没能成功，只好又退回扬州，继续坚守。
德?二年二月，夏贵以淮西降元。此后，元军更是集中力量加紧了对淮东的进攻。阿术驱逼淮西降兵到扬州城下示威，旌旗蔽野，来势汹汹，李庭芝的幕僚见此情形，劝告李庭芝放弃坚守，但李庭芝却说：“我只有一死罢了。”接着，阿术又派使者持诏书来招降，李庭芝开城门放进使者，将其杀死，并且在城上烧掉了诏书。
不久，淮安知州许文德、盱眙知军张思聪、泗州知州刘兴祖都因粮尽而降。但李庭芝仍在征收民间积粟供给士兵，民粟食尽，又命令扬州官员出粮，官员家的粮食也吃光了，就令军中将校出粮掺杂上牛皮、麸蛐供应士兵。
士兵们感激庭芝的抚恤，纷纷表示誓死效命，有的甚至烹子而食，但仍然天天登门苦战。德?二年七月，阿术见硬攻不行，就上书请求赦免李庭芝焚烧诏书之罪，促其速降，元朝皇帝同意了，但李庭芝仍然不予理会。
就在南宋降元前夕，益王赵?和广王赵?在属下的护送下，逃离临安，辗转来到福州。德?二年五月，赵?即位于福州，改元景炎，册淑妃杨氏为太后，一同听政，授陈宜中为左丞相兼都督，并遥授李庭芝为右丞相，召他返回朝廷，共图抗元复宋之事，李庭芝欣然从命。
临行前，他委托朱焕坚守扬州，然后与姜才率兵向福州赶来，但当行至泰州，阿术领兵追击而来，并将泰州城围了个水泄不通。李庭芝姜才突围不成，守卫扬州的朱焕也投降了元朝，还抓了李庭芝和他手下将士的妻儿来到泰州城下逼他投降。
李庭芝对妻儿被俘并不理会，仍在城内指挥抵抗。泰州裨将孙贵等四人知扬州不守，又见元军四涌如潮，大惧之下，这几个败类叛变，偏将孙贵、胡惟孝等开北门纳元兵入城，向元军投降。当时姜才疽发于胁，卧病在床，无法出战，被都统曹国安所执，献给了元军。
李庭芝闻听此变，知道事已不可为，遂投莲池自杀，但水浅不得死，后被叛军所执，押回扬州。
阿术对李庭芝姜才两人忠贞之举非常赞叹，本想劝降并重用他们，但朱焕担心李庭芝与姜才降后于己不利，竟向元军请求说：“扬州自用兵以来，尸骸遍野，都是李庭芝与姜才造成的，不杀他们更待何时?”于是庭芝与姜才被元军杀害。元军命军士押二人于扬州闹市。李庭芝首先被斩首。临刑，这位民族英雄英雄神色怡然。
姜才被剐杀，仍旧骂不绝口。剐刑严酷，时间又长，其间，降元的老匹夫夏贵也来看热闹，姜才切齿嗔目，骂道：“见我如此，老贼你能不愧死！”
两位英雄慷慨就义之时，扬州人民感动，莫不泣下。
扬州失守后，大宋两淮军民仍未放弃抵抗，元兵集中兵力猛攻真州。
真州兵少，众寡悬殊，趁天降大雾，宋军参谋赵孟锦率少数宋兵忽然击袭元军大营，趁乱杀死不少元兵。可叹的是，大雾不久即散，元军望见宋军人少，，组织反攻，赵孟锦登舟败走之际失足堕水而死。元军乘势攻城。城破后，安抚使苗再成血战，力竭而死。此后，通州、滁州、高邮军等相继降元，淮东尽失。
蒙元政权攻打南宋时，遇到了蒙古人在世界其它地区从未遇到的顽强抵抗，事实上，蒙元军事力量虽强大，在南宋军民的顽强抵抗之下，却没有单靠军事征服南宋的的把握，这迫使他们改变了野蛮的灭绝屠杀行为，改用相对文明的方式征服。
被占领的城市不再屠杀干净，也不再焚烧一光。而是启用当地投降的官员用原来的方式管理。这样，中国南方(长江流域和广东福建沿海)地区免遭彻底破坏。马可波罗在中国见到了仍然是世界首富的繁荣，这种繁荣是几百年来宋代人民创造积累的。蒙元只不过没有破坏干净，但他们除了疯狂搜刮财富，没有对繁荣有任何贡献。实际上，元代中国正在蒙元统治下走向衰退。
