1941年春，王耀武率部参加了着名的江西上高会战。
上高县城为赣北重镇，日军侵占武汉后，赣北成了江南防线的第一线。
日军企图发动所谓鄱阳扫荡战，攻克上高、高安等镇，摧毁赣江、抚河两条流域间的中国军队。
为此，日军制定了“鄱阳扫荡计划”，他们以两个师团与一个混成旅团约5万余人的兵力侵犯上高县城。
驻在赣北的十九集团军总司令罗卓英，命令以王耀武的七十四军(辖五十一、五十七、五十八师)为正面决战部队，以李觉的七十军为左翼策应，以刘多荃的四十九军为机动部队。
1941年3月15日，日军合击上高县城。
王耀武令五十七、五十八两师进入第一线。
为了避开敌空军的轰炸，利用夜间主动出击敌人，与敌接触后，发生激战，连战3日，双方伤亡惨重。
位于锦河南岸的五十一师利用鸡公岭有利地形与敌战斗，连长樊逢春在迫击炮的掩护下，率部冲入敌阵，与敌展开肉搏，在其他部队的配合下，血战竟日，敌遗尸200余具，樊逢春等全连官兵全部殉国。
五十一师争夺鸡公岭，毙敌1000余人，迫敌败退。
为后期的胜利创造了条件。
3月24日，敌师团长大贺亲自督战，并调南路军3000人，以求最后一逞。
日军出动百余架飞机，反复轰炸七十四军主要阵地白茅山，投弹多至1700余枚，阵地大部被毁，人员伤亡惨重，情况十分危急。
这时王耀武指挥预备队先后发起7次冲锋，与敌人进行7次肉搏，毙敌2000余人，七十四军将士全力拚杀，为实施友军对敌人的包围，争取了时间。
3月25日，七十四军在王耀武指挥下，全线出击，锦河南岸之敌很快被肃清。
26日中国军队形成包围圈，将敌包围在直径不满5公里的包围圈内，27日，日军在飞机的掩护下突围，七十四军将士猛追不放。
日军狗急跳墙，投掷毒气弹，使七十四军第一线官兵中毒很多，但全体官兵前仆后继，奋勇猛追。
28日，中国军队主力迫近官桥镇，五十八师进至长岭一线，与日军展开激战，敌为掩护其主力东遁，拚死顽抗。
激战至中午，五十一师赶到，袭击敌之右侧。
五十七师已形成对官桥镇的包围，日军被迫退守官桥镇内，五十八师乘胜冲锋，与日军展开巷战，激战至下午，官桥镇全部收复，歼敌600余人，日军第三十四师团少将指挥官岩永被打伤。
31日，中国军队克复陷入敌手半月之久的高安镇。
上高会战至4月9日结束，历时25天。
此役中国军队毙伤日军少将指挥官岩永、大佐联队长滨田以下数千人，军马2800余匹。
击落飞机一架，俘虏日军百余人，缴获山炮、追击炮10门及步枪干余支。
上高会战是一次颇为成功的歼灭战，何应钦称之为抗战以来“最精彩之战”，此役以七十四军战绩最为卓着，战役指挥官罗卓英称赞七十四军为“抗日铁军”，战后，七十四军被授军中最高奖品——飞虎旗，王耀武本人亦受军队最高勋章。
1942年4月，奉蒋介石之命，王耀武率部参加浙赣会战，在衢州、江山一带与日军展开激战，延缓了日军西犯的企图。
1943年4月参加鄂西会战，七十四军经石门对湘北松滋县敌人侧背攻击，并截断敌人之交通，此次会战结束后，王耀武升任第二十九集团军副总司令，仍兼七十四军军长。
同年11月，日军纠集7个师团约10万人进攻常德，王耀武率七十四军参加常德会战。
他率主力在常德东北地区与敌激战，常德被日军陆、空军及坦克优势火力猛攻16天，全城夷为平地。
坚守常德城的部队是七十四军五十七师，师长余程万。
8000人只有100人生还，余皆战死。
王耀武率五十一师反击，在友军的配合下，经过6天激战，终于收复了常德城。
这一战深得最高军事首脑蒋介石的赞赏，称赞王耀武善于带兵，有指挥才能。
战后蒋介石在南岳召见他，备加奖励。
1944年2月，蒋介石提升王耀武为二十四集团军总司令，下辖第七十三、七十四、七十九、一OO军4个军10万人。
